摘要：目前,有機質譜學的發展應與解決有機化學的核心科學問題相結合,建立有機化學各種復雜過程中間體研究的方法,為反應機理研究提供支持.當代新型質譜分析技術和方法不斷涌現,將大大提升質譜分析在解決相關有機化學問題的能力.

　　1電荷標記手段

　　多數情況下,反應中間體是中性物種,含量較低而且難于離子化,有時離子化過程會破壞其結構和活性.為解決這一難題,可以采用電荷標記手段.電荷標記可以分為永久標記和在線電荷標記.永久標記是通過化學反應在底物或催化劑的非活性區域上引入電荷標簽(如季銨陽離子中心或磺酸陰離子中心);在線標記是利用中間體的特性臨時加入選擇性離子化試劑,實現中性物種的檢測,如堿金屬離子化.電荷標簽技術不影響反應的正常進行,同時能大大提高微量中性活潑中間體的質譜檢測效率.Metzger等[16]用電荷標記的膦配體,首次運用質譜方法從反應溶液中檢測到了亞甲基Ru卡賓中間體.隨后,Metzger等[17]運用堿金屬離子與催化劑形成加合離子來追蹤溶液中釕卡賓物種的變化,成功檢測到了1,7-辛二烯和1,9-癸二烯的關環復分解(ring-closingmetathesis,RCM)反應中含有末端雙鍵的釕卡賓中間體.該兩個中間體在氣相中首先脫除膦配體(PCy3)而后再發生氣相RCM反應分別丟失環己烯和環辛烯(圖2).該研究還表明,氣相條件下六元環化RCM反應的活性遠遠高于八元環化,與液相中RCM反應活性順序一致.催化反應中典型的活性反應中間體應體現該催化反應的趨勢性,即該活性中間體在串聯質譜過程中所發生的單分子反應或其在氣相離子-分子反應中體現該中間體離子特有的反應活性.質譜學研究活潑中間體可以有三點依據:離子質荷比、離子同位素豐度和中間體離子的特征氣相反應活性.近期,本課題組[18,19]運用堿金屬離子化策略和微反應器技術研究了氮雜釕卡賓催化劑,以及乙腈促進的Grubbs催化劑的降解反應.同時,本課題組[20]發現,采用硫作為基質,可以用MALDI-TOFMS技術表征Grubbs催化劑.

　　2準對映體策略

　　質量標簽策略是質譜學研究氣相反應途徑和機理的傳統手段,也是質譜學表征和研究反應中間體的常用手段.手性異構體化合物的分子量相同,因此直接質譜分析難以區分.Pfaltz課題組[21]將傳統的質量標簽策略發展成準對映體(quasienantiomers,QAS)標記策略,在遠離反應位點的地方用同位素標記或差異較小的取代基標記手性異構體.準對映體標記讓原本分子量相同的手性異構體有了質量差異,可在質譜分析中直接進行辨別,也可實現手性催化劑的篩選和反應立體選擇性的評價[22].此外,該課題組[23]通過ESI-MS方法檢測烯丙基酯動力學拆分反應中的活性中間體,而不是前體或產物的新方法來篩選不對稱催化劑.這些技術和方法使得質譜學為不對稱催化系統的對映選擇性研究提供了關鍵的證據,甚至實現了手性催化劑的篩選.

　　3質譜分析有機反應中間體的典型案例

　　Metzger[24]、Eberlin[25]和本課題組[26]均發表過關于質譜學研究反應機理的綜述,本文主要對最新研究進展進行小結.

　　3.1以Pd為代表的過渡金屬催化反應

　　1994年,Canary等[27]首次運用ESI-MS方法研究Pd(0)催化的芳基硼酸與溴代吡啶偶聯反應,為機理的研究提供了寶貴的證據,該工作為質譜表征反應活潑中間體以及反應機理的研究奠定了基礎.本課題組[28,29]利用電噴霧質譜法研究了三氟甲基取代烯炔醇環異構化反應和炔基磷酰胺的分子內環化反應.軸手性產物的Suzuki偶聯反應在不對稱催化研究中具有重要的意義和創新性,對這一過程進行質譜學研究也具有很大的挑戰性.此外,我們還采用ESI-MS/MS技術對手性雙烯氯化鈀催化的不對稱Suzuki偶聯反應進行了機理研究[30],根據Pd的同位素峰簇特征將反應相關的物種和其他物種按質荷比進行質量篩選,成功地捕獲到了目標Suzuki反應各階段的反應中間體.目前,Pd(II)/Pd(IV)的催化循環體系是有機化學中新興的研究領域,這類高價金屬復合物是發生C–H鍵活化和三氟甲基化的重要活性中間體.本課題組與劉國生課題組[31~33]合作,研究了一系列Pd(IV)催化的有機化學反應,如鈀催化的苯乙烯分子內氨基氟化反應[31]、鈀催化的烯烴的氧化芳基烷基化反應[32]和鈀催化的苯乙烯的氟酯化反應[33].本課題組[34]近期研究表明,Pd(IV)反應中間體在MS/MS條件下,能發生氣相還原偶聯反應,生成相應的偶聯產物和Pd(II)物種(圖3),這與Pd(IV)復合物的液相反應活性一致.同時,許毓課題組[35]也報道了Pd(IV)復合物的相關質譜學研究結果.由于ESI-MS技術能捕獲催化循環中的關鍵反應中間體,被Chen[36]和Irth[37]證實是高通量篩選催化劑的一種極具價值的研究工具.

　　3.2自由基中間體

　　中性自由基反應中間體不易被ESI-MS檢測,Metzger等[38]曾利用微反應器-電噴霧質譜聯用技術捕獲到了單電子轉移引發的反式茴香腦二聚反應中的自由基陽離子中間體.在一些自由基反應中,一般需Lewis酸進行催化,同時金屬Lewis酸可與底物或自由基中間體形成復合物,被質譜檢測[39].本課題組[40,41]運用ESI-MS研究了Selectfluor參與的親電氟化反應和醛的α-氟化反應,成功捕捉到了親電氟化反應過程中的自由基陽離子中間體.通過向反應體系中加入自由基捕獲劑(如Tempo和Dempo等)[42],用質譜捕捉到了自由基捕獲劑與反應中的自由基陽離子中間體形成的復合物,證明了在所選底物的親電氟化反應過程中確實存在單電子轉移過程.

　　3.3高價碘復合物參與和催化的反應

　　本課題組[43]于2012年對PhI催化芳基酮α-乙酰氧基化反應進行了研究,捕獲了反應中目前未能分離或用其他手段未能直接分析的重要中間體:α-λ3-碘烷基酮復合物.進一步研究質子化的該復合物在串聯質譜中的氣相裂解行為表明,最后一步產物的生成經歷了分子內五元環過渡態的還原消除過程比分子間SN2反應過程更合理.此外,我們[44]還運用質譜法研究了三氟甲基苯基碘鎓陽離子(CF3I+Ph),發現PhI+CF3能發生氣相分子內三氟甲基遷移反應并脫除碘原子生成PhCF3+,而PhCF3+可進一步丟失CF2生成PhF+(圖4),該反應能很好地體現高價碘氟化試劑的本質反應活性.隨后,本課題組[45]又研究了多氟取代碘苯自由基陽離子,發現其在氣相中特殊的CF2丟失反應,這體現了多氟取代引發的新型芳環裂解反應.

　　3.4氣相與液相人名反應相關性的研究

　　著名質譜學家Beynon曾將現代化的有機質譜儀形容為一個“化學實驗室”[46].質譜中離子所發生的重排/碎裂方式與化合物的離子形態在液相中相應條件下的反應有一定相似性[47,48],甚至可以“預測”研究對象在溶液中的化學反應途徑.目前,氣相中的人名反應除麥式重排和逆Diels-Alder反應外,一直鮮有報道.本課題組[49~55]系統地研究了嘧啶氧基-N-芳基芐胺類除草劑豐富的氣相化學反應,如嘧啶氮引發的芐基遷移反應[49]、質子酸促進的氣相Smiles重排反應[50]、Lewis酸促進的氣相Smiles重排反應[51,52]、對氨基磺酰基陽離子的重排反應[53,54]和芳環的逆-Michael反應[55].在此基礎上,本課題組[56]研究發現了類似的溶液相反應,對研究該類除草劑的代謝及降解途徑和環境行為有重要的意義.2010年,本課題組[57]利用Favorskii重排反應順利實現對該類具有高度環張力的活潑芳香性小環類化合物的氣相合成,還發現了N-苯基甲基丙烯酰胺質子化后獨特的氣相N-Claisen重排反應[58].潘遠江課題組在本領域也做出了很多出色的工作,如新型的氣相Smiles重排反應[59,60]、逆-Michael反應[61]、質子遷移誘導解離[62]和銀離子催化的氣相Diels-Alder反應[63]等.