【摘要】：Sundaram等曾報(bào)道油溶性的有機(jī)硫化合物，DAS、DADS及DATS抑制犬乳腺腫瘤細(xì)胞的生長比水溶性有機(jī)硫化物，S-烯丙基半胱氨酸，S-乙基半胱氨酸，S-丙基半胱氨酸更有效。類似地，對于人類結(jié)腸癌細(xì)胞，證明油溶性的DADS具有更強(qiáng)的潛在細(xì)胞凋亡作用比低分子量的水溶性化合物S-烯丙基半胱氨酸。認(rèn)為油溶性和水溶性有機(jī)硫化物的不同作用效果是由于其親脂性的不同，也可能是其對細(xì)胞膜的通透性差異所致。

　　【關(guān)鍵詞】：大蒜,有機(jī)硫化合物,抗癌作用

　　大蒜(garlic)又名胡蒜、葫、獨(dú)蒜、獨(dú)頭蒜，為百合科蔥屬植物蒜(Allium Sativum L.)的鱗莖。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為大蒜具有行滯氣、暖脾胃、消癥積、解毒、殺蟲的功能。

　　自20世紀(jì)80年代以來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大蒜有眾多的藥用性質(zhì)，特別是其含有的有機(jī)硫化合物(OSCs)具有抗誘變及抗癌效果，受到了廣泛的關(guān)注。流行病學(xué)研究已經(jīng)證明，大蒜及其制劑能夠減少前列腺、結(jié)腸、咽喉及胃癌的發(fā)生率。其化學(xué)預(yù)防效果已通過許多動(dòng)物研究證實(shí)。文章對大蒜的主要成分及抗腫瘤機(jī)制作一概述。

　　1. 大蒜的化學(xué)成分

　　新鮮大蒜含有水、碳水化合物、蛋白質(zhì)、纖維和脂肪，以及33種含硫化合物，17種氨基酸，鍺(14μg/100g)，鈣(50～90μg/100g)，銅(0.02～0.03μg/100g)，鐵(2.8～3.9μg/100g)，鉀(100～120μg/100g)，鎂(43～77μg/100g)，鉻(0.3～0.5mg/100g)，錳(0.2～0.6mg/100g)，硼(0.3～0.6mg/100g)，鋇(0.2～1mg/100g)，鋁(0.5～1mg/100g)，鈉(10～22mg/100g)，磷(390～460mg/100g)，鋅(1.8～3.1mg/100g)，硒(15～35μg/100g)，維生素B1(0.25mg/100g)，維生素B2(0.08mg/100g)，維生素C(5mg/100g)，煙酸(0.5mg/100g)，視黃醛(15μg/100g)，能量(39～140cal/100g wet)。

　　2. 大蒜有機(jī)化合物的抗癌作用

　　2.1 組滯細(xì)胞周期

　　大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，許多抗癌藥物對細(xì)胞周期有特異的阻斷作用，這種作用受多種調(diào)控基因精細(xì)而又復(fù)雜的相互調(diào)控，這些基因最終是通過其表達(dá)的蛋白來實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞增殖表型的直接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期機(jī)制破壞會導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。Milner等發(fā)現(xiàn)用DADS處理人類結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-15后，導(dǎo)致細(xì)胞停滯在G2/M期，伴隨G1期和S期細(xì)胞減少。這種變化在DADS處理HCT-15細(xì)胞4h后即很明顯。另外，經(jīng)DADS處理的細(xì)胞也導(dǎo)致了Cdk1激酶活性的降低。Milner等也研究了DADS阻斷細(xì)胞周期與蛋白激酶C(PKC)、鈣2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II(CAMK II)或細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)的變化的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)同對照組比較，DADS引起G2/M期雙胸腺嘧啶核苷同步的HCT-15細(xì)胞的阻斷與ERKs活性增強(qiáng)有關(guān)，但對PKC和CAMK II的活性無影響。另外，Robert等研究了在培養(yǎng)基及腸上皮細(xì)胞中DADS對人結(jié)腸癌細(xì)胞的作用，均發(fā)現(xiàn)了在G2/M期阻斷的HT-29細(xì)胞。袁靜萍等報(bào)道了DADS對人胃癌MGC803細(xì)胞G2/ M 期的阻滯作用，認(rèn)為DADS對體外人胃癌MGC803細(xì)胞的生長抑制作用是通過G2/ M期阻滯，抑制細(xì)胞分裂來完成的。DADS誘導(dǎo)MGC803細(xì)胞G2/M期阻滯的分子基礎(chǔ)可能是降低Cdc25C磷酸酶的蛋白水平，使CDK1復(fù)合物不能活化有關(guān)。CDK1蛋白水平不受DADS的影響。

　　Li等報(bào)道了以無毒劑量的阿藿烯處理PtK2細(xì)胞，導(dǎo)致在細(xì)胞G2/M期阻斷，并且在有絲分裂期的細(xì)胞有近似兩倍的增長。阿藿烯引起的有絲分裂阻斷伴隨著細(xì)胞分裂間期及有絲分裂期的微管網(wǎng)的減少，并呈劑量依賴性。并在體外抑制微管蛋白組合。Danhua Xiao等報(bào)道了SAMC阻斷SW-480和HT-29人結(jié)腸癌細(xì)胞及NIH3T3纖維原細(xì)胞的G2/M期，認(rèn)為SAMC的巰基直接影響微管蛋白的解聚作用。

　　2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

　　細(xì)胞凋亡(apoptosis)又稱細(xì)胞程序性死亡，是在凋亡誘導(dǎo)因子作用下，由固定"自殺"程序來啟動(dòng)的細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生的程序性解體。細(xì)胞接受外界死亡信號后經(jīng)過一系列信號傳導(dǎo)、基因改變、酶激活等復(fù)雜過程啟動(dòng)細(xì)胞自殺程序。細(xì)胞凋亡是基因編程控制的死亡。細(xì)胞凋亡主要有兩種途徑，即死亡受體途徑(細(xì)胞表面)和線粒體(細(xì)胞內(nèi))途徑，而兩條途徑都必須有天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspases)的活化才能誘導(dǎo)細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)相關(guān)的底物降解引發(fā)細(xì)胞凋亡。DADS、DAS、SAC、SAMC、蒜素以及阿藿烯均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

　　目前報(bào)道的DADS細(xì)胞凋亡相關(guān)機(jī)制有：上調(diào)bax基因蛋白，下調(diào)Bcl-2基因蛋白和Bcl-XL基因蛋白，釋放細(xì)胞色素c，激活caspase-3和caspase-9基因，增加的細(xì)胞內(nèi)自由鈣，caspase-3和PARP基因分裂等。如譚暉等探討DADS誘導(dǎo)人白血病HL260細(xì)胞凋亡，發(fā)現(xiàn)DADS能抑制HL260細(xì)胞的生長，認(rèn)為DADS有誘導(dǎo)人白血病HL260細(xì)胞凋亡的作用，其機(jī)制與Bcl22/ Bax比例下降有關(guān)。另外，謝熠等最近研究了DADS對白血病HL260細(xì)胞株VEGF mRNA的表達(dá)及VEGF蛋白分泌的作用，結(jié)果表明DADS能下調(diào)HL260細(xì)胞VEGF mRNA的表達(dá)及VEGF蛋白的分泌，其下調(diào)HL260細(xì)胞VEGF mRNA的表達(dá)及VEGF蛋白的分泌效果與濃度相關(guān)，認(rèn)為DADS可能通過抑制VEGF mRNA的表達(dá)及VEGF蛋白的分泌發(fā)揮抗白血病效應(yīng)。

　　Xiao等比較了PC-3和DU145人前列腺癌細(xì)胞通過DAS、DADS和DATS誘導(dǎo)凋亡的差異。兩種細(xì)胞系都對DATS誘導(dǎo)的凋亡敏感相對DAS和DADS。DATS在PC-3細(xì)胞誘導(dǎo)的凋亡與Bcl-2基因蛋白水平降低、Bcl-2超磷酸化導(dǎo)致Bcl-2/Bax比例下降及procaspase-9和-3的分裂有關(guān)。Hong等用DAS、DADS處理非小細(xì)胞肺癌H 460后，可顯著升高野生型P53蛋白、Bax蛋白表達(dá)，降低Bc1-2蛋白表達(dá)，并誘導(dǎo)H 460細(xì)胞凋亡。表明DAS、DADS可能通過調(diào)節(jié)與凋亡相關(guān)的基因來誘導(dǎo)凋亡。

　　Antlsperger等用阿霍烯處理白血病HL260細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)阿霍烯能活化JNK、p38以及ERK1/2等有絲分裂原激活蛋白酶(MAPKs);而進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明，JNK及p38的活化不參與阿霍烯誘導(dǎo)的HL260細(xì)胞的凋亡，但用ERK1/2的阻斷劑將ERK1/2阻斷后能明顯地促進(jìn)阿霍烯誘導(dǎo)的凋亡。

　　Xiao等在研究SAMC引起成纖維細(xì)胞NIH3T3凋亡的機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，SAMC能引起持續(xù)而快速的JNK活性增強(qiáng)。而用JNK通道選擇性抑制劑SP600125只能抑制SAMC引起凋亡的早期階段(24h)，而對晚期階段(48 h后)不起作用，證明SAMC在引起成纖維細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要的作用。Dirsch等發(fā)現(xiàn)，大蒜素通過第二信使cAMP的作用，引起細(xì)胞凋亡始動(dòng)基因fas及凋亡促進(jìn)基因Bax表達(dá)增加，并使凋亡抑制基因Bcl-2的表達(dá)減少，從而提高細(xì)胞凋亡率，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。SAMC和SAC均能增加前列腺癌細(xì)胞中還原型谷胱甘肽(GSH，為一種鳥氨酸脫羧酶抑制劑)的濃度，可抑制鳥氨酸脫羧酶的活性，阻止多胺形成，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Yellin等用SAC預(yù)處理細(xì)胞，然后將細(xì)胞暴露于順鉑。證明SAC能降低細(xì)胞的GSH水平，從而增強(qiáng)順鉑的細(xì)胞毒效應(yīng)。

　　2.3抑制DNA加合物的形成

　　DNA加合物的形成是化學(xué)物質(zhì)致突變、致癌進(jìn)程中的一個(gè)重要起始事件,是將化學(xué)致癌和癌癥發(fā)生發(fā)展聯(lián)系起來的一個(gè)分子橋梁。Yu等在體外研究DADS和DATS在DNA結(jié)合性質(zhì)的抄錄過程中的作用中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)DADS和DATS能夠通過環(huán)氧化物形成的氧化劑二甲基過氧化酮產(chǎn)生活性，并有力地抑制細(xì)胞核RNA的合成，當(dāng)用二甲基過氧化酮活化3H標(biāo)記的17-β-雌二醇時(shí)，DADS和DATS能夠阻止3H-17-β-雌二醇與DNA結(jié)合。這種DADS和DATS的預(yù)防性效果通過肝微粒體證實(shí)，并進(jìn)一步用32P標(biāo)記后分析，指示有機(jī)硫化合物預(yù)防效果發(fā)生在腫瘤初期和促進(jìn)期。另外Hageman等報(bào)道了，在體外的人外周血淋巴細(xì)胞中，經(jīng)加工大蒜的水提取物和SAC，抑制了B(a)P-DNA加合物的形成。

　　2.4其他

　　大蒜含硫化合物抗腫瘤的其他機(jī)制還包括清除清除自由基、調(diào)整P-糖蛋白引起的多耐藥性及對癌細(xì)胞的生長抑制和誘導(dǎo)分化作用等。

　　綜上所述，大蒜中的有機(jī)硫化合物有明顯的抗腫瘤作用，且大量研究表明，其抗腫瘤效果不受種類、組織、致癌因子的限制。目前，抗癌研究中所用實(shí)驗(yàn)材料基本為癌細(xì)胞或動(dòng)物癌變模型，因此下一步的工作重點(diǎn)是設(shè)計(jì)更好的實(shí)驗(yàn)方法，確定治療劑量等相關(guān)參數(shù)，以及建立合理檢測這些烯丙基硫化物及其代謝物的方法，開發(fā)出適合使用的保健品或藥物制劑等。大蒜作為一種安全的食物，與其他化療藥物相比，毒副作用小，是一種極具前景的腫瘤化學(xué)預(yù)防劑，深入研究其作用的分子機(jī)制，具有十分重要的理論意義和廣泛的應(yīng)用前景。