摘要：麻醉藥是指能使整個(gè)機(jī)體或機(jī)體局部暫時(shí)、可逆性失去知覺及痛覺的藥物。根據(jù)其作用范圍可分為全身麻醉藥及局部麻醉藥，全身麻醉藥及局部麻醉藥根據(jù)其作用特點(diǎn)和給藥方式不同，又可分為吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥。文章發(fā)表在《中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生》上，是醫(yī)師護(hù)理論文發(fā)表范文，供同行參考。

　　關(guān)鍵詞：麻醉,麻醉藥,護(hù)理論文投稿,肝外代謝

　　麻醉藥分全身麻醉藥和局部麻醉藥兩種。全身麻醉藥由淺入深抑制大腦皮層，使人神志消失。局部麻醉對(duì)神經(jīng)的膜電位起穩(wěn)定作用或降低膜對(duì)鈉離子的通透性，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，起局部麻醉作用。

　　肝臟是機(jī)體中最大的實(shí)質(zhì)器官，參與體內(nèi)物質(zhì)代謝和能量代謝。圍術(shù)期絕大多數(shù)藥物都要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。肝移植無肝期，由于機(jī)體處于沒有肝臟的狀態(tài)，許多麻醉藥物的代謝必然受到不同程度的影響。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為在此階段須減少麻醉藥物的用量，防止麻醉藥蓄積。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肝移植無肝期部分麻醉藥物，如丙泊酚、羅庫溴銨等的藥代動(dòng)力學(xué)并未發(fā)生明顯變化。由此推測(cè)可能存在麻醉藥的肝外代謝途徑或肝外代謝途徑功能增強(qiáng)。

　　藥物在體內(nèi)的代謝及影響因素

　　藥物進(jìn)入機(jī)體后主要以兩種方式消除：一種是藥物直接以原型隨糞便、尿液或呼吸道排出體外;另一種是藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝后，以代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。藥物的代謝，也稱生物轉(zhuǎn)化，是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。麻醉藥通常有數(shù)條代謝途徑，其目的是將脂溶性的、有活性而無法排出的藥物轉(zhuǎn)變成水溶性、滅活的物質(zhì)，從而能通過腎臟或膽道排出體外。

　　藥物在體內(nèi)的代謝主要有兩個(gè)步驟，分別為I、II相反應(yīng)。I相反應(yīng)包括氧化、還原、羥化和水解，主要通過細(xì)胞色素P450進(jìn)行氧化或羥基化反應(yīng)。其代謝產(chǎn)物可能活性已較小，也可能反應(yīng)性較好甚至是有毒物質(zhì)。通常I相反應(yīng)代謝產(chǎn)物進(jìn)入II相反應(yīng)，即與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或硫酸根等結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙酰化后排出體外。咪達(dá)唑侖需進(jìn)行I、II相反應(yīng)代謝。另一些麻醉物則主要通過II相反應(yīng)代謝，如嗎啡。

　　肝臟含有許多Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝所需的酶，是藥物代謝的主要部位。隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)如蛋白質(zhì)分離純化技術(shù)、免疫抗體標(biāo)記及cDNA 技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，越來越多的藥物代謝酶在肝外組織和器官中被發(fā)現(xiàn)。如I相反應(yīng)的主要酶系CYP450及黃素單加氧酶(FMO)、過氧化酶系、環(huán)氧化物水合酶等;Ⅱ相反應(yīng)的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、氨基酸結(jié)合酶等。

　　全身麻醉藥用于大型手術(shù)或不能用局部麻醉藥的患者。最早使用的全身麻醉藥是笑氣，它性能穩(wěn)定，適合任何方式麻醉，但有易缺氧、麻醉者不夠穩(wěn)定等缺點(diǎn)。后來改用乙醚作全身麻醉藥，它有麻醉狀況穩(wěn)定、肌肉松弛良好，便于手術(shù)等優(yōu)點(diǎn)。但它易燃、置放過久會(huì)產(chǎn)生過氧化物。使用乙醚時(shí)應(yīng)絕對(duì)避火和經(jīng)檢查無過氧化物。

　　藥物、毒物和食物等多種外源性及內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)肝外代謝均會(huì)產(chǎn)生一定的影響，主要表現(xiàn)為對(duì)肝外藥酶的誘導(dǎo)和抑制作用。如雌性大鼠饑餓72小時(shí)后，小腸中苯并芘羥化酶的活性下降為正常飲食的對(duì)照動(dòng)物的75%;給雄性大鼠以無脂肪的飼料，則酶活性下降30%，而給予純化的精飼料，一天之后此酶活性幾乎消失。又如在飼料中加入10%魚肝油可誘導(dǎo)大鼠腸道環(huán)氧化物水化酶。多環(huán)烴類可誘導(dǎo)大鼠腎中UDPGT的活性和皮膚中的P450酶系。而苯巴比妥類、利福平、酮康唑、西咪替丁和致癌劑、3-甲基膽蒽類以及糖皮質(zhì)激素、性激素、抗生素及維生素 D3 等也被發(fā)現(xiàn)是某些肝外藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑。一些誘導(dǎo)劑和抑制劑還具有組織特異性，如中藥漢黃芩素能引起鼠腎內(nèi)的芳烴羥化酶活性降低，卻能使肺內(nèi)該酶的活性增加;而在顯著增加肺內(nèi)的CYP1A的活性的同時(shí)，該化合物又抑制了肝、腎內(nèi) UGT 活性。

　　芬太尼的肝外代謝

　　阿片類麻醉性鎮(zhèn)痛藥芬太尼，由于其起效快、鎮(zhèn)痛強(qiáng)度大、對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小等特性，廣泛用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持，也是肝移植手術(shù)的常用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。肝臟是芬太尼代謝的主要器官。最近，我們以大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，夾閉肝門模擬肝移植無肝期狀態(tài)，檢測(cè)地塞米松處理前后無肝期芬太尼的血藥濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單次劑量芬太尼注射后，無肝期組較對(duì)照組和地塞米松處理無肝期組芬太尼血藥濃度曲線下降速度明顯放緩，無肝期組芬太尼消除半衰期較對(duì)照組、地塞米松處理無肝期組明顯延長(zhǎng)，對(duì)照組芬太尼消除半衰期與地塞米松處理無肝期組無 顯著性差異。地塞米松作為CYP3A1 /2 的強(qiáng)誘導(dǎo)劑失去肝臟清除的情況下，其對(duì)芬太尼代謝的作用可能是通過增強(qiáng)小腸等器官和組織的CYP3A1 /2酶活性，從而加速了芬太尼在體內(nèi)的清除，但這還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

　　提示在肝功能極差或者無肝狀態(tài)，芬太尼代謝會(huì)減慢，臨床用藥應(yīng)適當(dāng)減量，但在大劑量使用地塞米松等糖皮質(zhì)激素時(shí)，可以促進(jìn)其降解，減少芬太尼可能出現(xiàn)的蓄積。

　　肝外代謝相關(guān)酶

　　(一)細(xì)胞色素P450 酶

　　細(xì)胞色素P450 酶是廣泛分布于動(dòng)物、植物和微生物等不同生物體內(nèi)的一類代謝酶。其主要組成的P450蛋白與CO的結(jié)合體在450nm處有特征光吸收峰而得名。P450蛋白具有種類的多樣性和底物的重疊性，這使得P450酶系可催化多種類型的反應(yīng)，對(duì)許多外源性物質(zhì)和內(nèi)源性物質(zhì)的代謝，起十分重要的作用。

　　目前人們已克隆出上百種P450亞型，由于其基因的多樣性，稱作P450基因超家族。1998年Guitton等從人體肝臟中分離出肝微粒體酶，通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)有多種P450亞型參與了丙泊酚的代謝，包括CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19和CYP1A2，并指出CYP2C9至少參與了丙泊酚50%的氧化代謝，尤其是在較低的底物濃度時(shí)。CYP2C9在人體中主要分布于肝臟、腎臟和小腸，在兔和鼠中與其相應(yīng)的蛋白質(zhì)命名為CYP2C11，其與CYP2C9具有85%的同源性。CYP2C9基因含有9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，全長(zhǎng)約為55kb。人CYP2C9基因比兔和鼠相應(yīng)的同源基因要大得多，其內(nèi)含子、外顯子連接處的結(jié)構(gòu)與其他CYP2C9基因相似。CYP2C9的底物均為極性酸性物質(zhì)，因此在生理性的pH環(huán)境中，這些底物主要以陰離子狀態(tài)存在。CYP2C9的探針?biāo)幬锇ǎ杭妆交嵌‰濉⑷A發(fā)林、苯妥英和非甾體類抗炎藥。通過這些探藥對(duì)CYP2C9的特異性抑制作用，可以分析丙泊酚的代謝是否是否受到影響，從而判斷和評(píng)估CYP2C9對(duì)丙泊酚的作用。

　　(二)二磷酸尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)

　　二磷酸尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)是化合物進(jìn)行Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化時(shí)最重要的一種酶，它催化體內(nèi)合成的尿苷二磷酸葡糖醛酸(uride diphoshate glucuronic acid, UDPGA)脫去葡糖醛酸基從而與底物的功能基團(tuán)結(jié)合，形成葡糖醛酸結(jié)合物，使低物極性增大，水溶性增強(qiáng)，易于從體內(nèi)排除。UGT主要存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，尤其是在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中活性最強(qiáng)，這種定位便于UGT與混合功能氧化酶反應(yīng)產(chǎn)物的作用，便于Ⅰ相代謝與Ⅱ相代謝反應(yīng)的偶聯(lián)。

　　傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為UGT催化的結(jié)合反應(yīng)發(fā)生在Ⅰ相反應(yīng)之后，需依靠Ⅰ相反應(yīng)提供的一些功能基團(tuán)來完成反應(yīng)過程。而實(shí)際上，許多外源性物質(zhì)已經(jīng)具備功能基團(tuán)，如那些含有-OH、-SH、-COOH、-NH2等基團(tuán)的物質(zhì)，可同時(shí)直接進(jìn)行葡萄糖醛酸化，丙泊酚正屬于這類物質(zhì)。

　　(三)磺基轉(zhuǎn)移酶(轉(zhuǎn)磺酶，ST)

　　磺基轉(zhuǎn)移酶(轉(zhuǎn)磺酶，ST)催化各種內(nèi)源物和外源物與3’-磷腺苷-5’-磷酸硫酸鹽(PAPS)相結(jié)合，形成硫酸化結(jié)合反應(yīng)產(chǎn)物，導(dǎo)致其生物活性的下降以及其腎排除能力的提高。硫酸化作用對(duì)于酚類來說是一條重要的結(jié)合途徑。

　　ST是一個(gè)逐漸凸現(xiàn)出來的超基因家族，目前至少已識(shí)別出細(xì)胞液中的4種ST，即酚轉(zhuǎn)磺酶(PST)、雌激素轉(zhuǎn)磺酶(EST)、羥基類固醇轉(zhuǎn)磺酶(HSTT)和脫水表雄甾酮轉(zhuǎn)磺酶(DHEA-ST)。這些酶又可進(jìn)一步分成亞族，在氨基酸順序上有60%相同。ST中存在氨基酸基序，他們?cè)谖锓N發(fā)展史上是保守的。這些簽名序列可能涉及與PAPS的結(jié)合。所有這些酶的cDNA和基因已被克隆，并且在染色體上的定位已經(jīng)報(bào)道。

　　局部麻醉藥適用于小型手術(shù)或局部手術(shù)的麻醉藥。使用局部麻醉藥時(shí)，需加一點(diǎn)血管收縮劑，如腎上腺素。最常用的局部麻醉劑是普魯卡因鹽酸鹽，用于局麻是0.5～1%的溶液，每次用量不能超過1g，靜脈注射常用0.1%的溶液。其他如丁卡因鹽酸鹽、利多卡因鹽酸鹽，都能用作局部麻醉劑。它們的功能跟普魯卡因大同小異，價(jià)格都比普魯卡因鹽酸鹽高，常給普魯卡因過敏者使用。

　　丙泊酚的肝外代謝

　　丙泊酚作為一種高親脂性的麻醉藥物，其代謝相當(dāng)活躍。目前多數(shù)研究證實(shí)丙泊酚主要通過肝臟代謝，90%以上的藥物與肝內(nèi)葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，形成1′或4′-葡萄糖醛酸或硫酸根丙泊酚，主要從尿液中排出，游離態(tài)的母核藥物在尿液中的含量不到總量的0.3%。

　　朱益貧等研究小兒肝移植無肝期丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)，在肝移植的“無肝”狀態(tài)下，丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)未受到明顯的影響，同一患者誘導(dǎo)期和無肝期分別靜注丙泊酚2mgkg，所得T12、CL及V等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及平均血藥濃度-時(shí)間曲線之間并無明顯差異，提示該藥存在明顯的肝外代謝。另外其清除率大于小兒肝血流量(1~1.3Lmin)。另外，在肝硬化病人中其機(jī)體總清除率以及在穩(wěn)態(tài)時(shí)的表觀分布容積與正常肝功能者相比并無太大區(qū)別。據(jù)此也可推斷丙泊酚存在肝外代謝。目前人們對(duì)丙泊酚肝外代謝的研究主要集中在腎臟、肺臟、小腸和腦。

　　傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為UGT催化的結(jié)合反應(yīng)發(fā)生在Ⅰ相反應(yīng)之后，需要依賴Ⅰ相反應(yīng)提供的功能基團(tuán)來完成反應(yīng)過程。而實(shí)際上，含有-OH、-SH、-COOH、-NH2等基團(tuán)的物質(zhì)可以直接進(jìn)行葡萄糖醛酸化，丙泊酚正屬于這類物質(zhì)。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A6(UGT1A6)能使丙泊酚葡醛酸化后經(jīng)腎臟直接排出體外，是丙泊酚代謝的關(guān)鍵酶之一，肝臟中含量最多，機(jī)體的其他許多組織器官也有表達(dá)。

　　UGTs的表達(dá)水平是通過即時(shí)的、組織特異性的和環(huán)境因素影響的調(diào)節(jié)方式進(jìn)行的。人種、性別、年齡甚至飲食都可對(duì)UGTs的活性產(chǎn)生影響。無肝狀態(tài)下機(jī)體的內(nèi)環(huán)境發(fā)生復(fù)雜的變化，各種激素的分泌調(diào)節(jié)、酸堿電解質(zhì)的平衡紊亂等因素，極可能對(duì)肝外組織器官的UGTlA6的表達(dá)與活性產(chǎn)生影響，從而影響異丙酚的代謝。有研究表明，大鼠無肝期肝外器官UGT1A6 mRNA表達(dá)增強(qiáng)。大鼠無肝狀態(tài)下體內(nèi)甲狀腺激素水平明顯增高。我們的研究證實(shí)，甲狀腺素T3對(duì)大鼠肝臟細(xì)胞UGT1A6基因表達(dá)有明顯的誘導(dǎo)作用。并且有證據(jù)顯示，在肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、急性肝衰竭、肝癌等患者中均出現(xiàn)甲狀腺素水平的明顯改變。

　　腎臟血流量占了心排量的25%，所有從尿液中排出的藥物必先經(jīng)過腎臟處理。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在腎臟中存在Ⅰ相代謝酶和Ⅱ相代謝酶，主要分布在近曲小管，腎臟在許多藥物的生物轉(zhuǎn)化中扮演了重要的角色。

　　人們通過顯微解剖、免疫組織化學(xué)及特異性抗體實(shí)驗(yàn)等方法，均證實(shí)腎臟中含有UGT酶，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，人體腎臟具有與丙泊酚代謝相關(guān)的UGT1A8和UGT1A9的表達(dá)，大鼠腎臟有UGT1A6的表達(dá)。Redegeld等研究了離體灌注大鼠腎臟對(duì)1-萘酚的葡醛酸化和硫酸化作用以及對(duì)這些共軛化合物的清除作用的實(shí)驗(yàn)研究，明確的指出表明腎臟同肝臟一樣可以代謝酚類化合物，盡管它的代謝能力是有限的;在較低的血漿濃度時(shí)，腎臟對(duì)于酚類化合物的清除將發(fā)揮重要作用。Raoff通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)腎臟的葡醛酸化作用比人們想象的要強(qiáng)大得多，它的作用甚至超過了肝臟和小腸。

　　羅庫溴銨的肝外代謝

　　肌松藥的藥代動(dòng)力學(xué)一般屬開放二室模型。開始時(shí)血藥濃度迅速降低，由于肌松藥分布于血液、細(xì)胞外液以及與神經(jīng)肌肉接頭的受體相結(jié)合所造成，即分布相。然后血藥濃度緩慢降低，由于藥物在體內(nèi)排泄、代謝以及被神經(jīng)肌肉接頭部分再攝取所造成，即消除相。

　　嚴(yán)重肝臟病變病人影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性的主要因素是中央室容積、表觀分布容積的增加，以及藥物消除分布的改變。門脈高壓、低蛋白血癥和水鈉潴留使病人細(xì)胞外液增加，可能是表觀分布容積變大的原因。產(chǎn)生的結(jié)果是起效減慢、消除時(shí)間延長(zhǎng)。如泮庫溴銨的表觀分布容積增加了50%，血漿清除率則減少22%，使藥物起效的首量增加，而恢復(fù)延遲。同樣，羅庫溴銨的起效和恢復(fù)也受到影響，盡管其消除半衰期的改變不明顯。對(duì)于維庫溴銨，在肝炎、酒精性或膽汁淤積所致肝硬化病人，其表觀分布容積不變，起效時(shí)間不受影響，但其消除和恢復(fù)時(shí)間均顯著延長(zhǎng)。

　　綜上所述，肝移植圍術(shù)期麻醉藥物的代謝特點(diǎn)各不相同，由于存在肝外代謝途徑，其代謝過程更加復(fù)雜，需進(jìn)一步深入研究。

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