摘 要 目的：為我國(guó)未注冊(cè)藥品的使用管理提供參考。方法：對(duì)美國(guó)藥品嘗試權(quán)立法過(guò)程進(jìn)行歷史回顧及評(píng)價(jià)，并對(duì)比藥品嘗試權(quán)與以往拓展性同情用藥制度的區(qū)別和聯(lián)系。結(jié)果與結(jié)論：目前，美國(guó)已有41個(gè)州完成了藥品嘗試權(quán)立法;2018年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了藥品嘗試權(quán)聯(lián)邦立法。藥品嘗試權(quán)是從拓展性同情用藥的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的，兩者都是致力于在臨床試驗(yàn)之外建立一條新的路徑便于終末期患者獲得研究性藥品，因此兩者在相關(guān)法案上有著明顯的相似性。然而，藥品嘗試權(quán)致力于要求將醫(yī)療決定權(quán)歸還患者和醫(yī)師，并致力于排除美國(guó)FDA的監(jiān)管;而在拓展性同情用藥中，美國(guó)FDA則致力于“在患者最大限度的得益與最小限度的受損之間做好平衡”。兩者在監(jiān)管、患者標(biāo)準(zhǔn)、持續(xù)時(shí)間、責(zé)任分配、知情同意等方面均有明顯不同。藥品嘗試權(quán)的推行給處于終末期的患者帶來(lái)了希望，但并沒(méi)有帶給他們更多的生存機(jī)會(huì);而正確引導(dǎo)群眾理性的作出選擇尤為關(guān)鍵。

　　關(guān)鍵詞 美國(guó);藥品嘗試權(quán);拓展性同情用藥制度;歷史沿革

　　近年來(lái)，惡性腫瘤患者越來(lái)越多，對(duì)于許多終末期患者而言，在現(xiàn)有治療方案無(wú)法取得理想效果時(shí)，患者特別希望能提前獲得并使用研究性藥品(指尚未獲得上市批準(zhǔn)的藥品，下同)，以抓住最后有可能的生存機(jī)會(huì)，因此未注冊(cè)藥物的使用受到人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。早在20世紀(jì)80年代，美國(guó)FDA就開(kāi)始關(guān)注未注冊(cè)藥物的使用問(wèn)題。現(xiàn)如今，美國(guó)未注冊(cè)藥物的使用管理已較為完善，其內(nèi)涵包括“拓展性同情用藥”和“藥品嘗試權(quán)”。其中，拓展性同情用藥是指當(dāng)患者患有嚴(yán)重疾病或危及生命的疾病時(shí)，美國(guó)FDA允許其通過(guò)“擴(kuò)大訪問(wèn)計(jì)劃”在臨床試驗(yàn)之外使用研究性醫(yī)療產(chǎn)品;而藥品嘗試權(quán)則是指在被美國(guó)FDA和醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)拒絕后，應(yīng)當(dāng)允許患者繞過(guò)上述機(jī)構(gòu)的審查來(lái)使用研究性藥品[1]。我國(guó)目前尚未有藥品嘗試權(quán)的相關(guān)法律法規(guī)出臺(tái)。本文旨在梳理藥品嘗試權(quán)在美國(guó)的歷史沿革及存在的爭(zhēng)議，以期為我國(guó)未注冊(cè)藥品的使用管理提供參考。

　　1 美國(guó)藥品嘗試權(quán)的立法背景

　　1.1 新藥審批流程嚴(yán)格帶來(lái)的困境

　　根據(jù)美國(guó)FDA的現(xiàn)有規(guī)定，研究性藥品平均要?dú)v時(shí)7～8年才能完成全部的流程，最終獲得上市許可。然而許多終末期患者都希望能提前使用研究性藥品，盡管醫(yī)學(xué)界及倫理學(xué)家普遍認(rèn)為獲得研究性治療的最佳方法是參與到臨床試驗(yàn)中，然而參與人數(shù)非常少，據(jù)估計(jì)只有不到5%的成年惡性腫瘤患者有條件入組[1]。即便美國(guó)FDA制定了一系列措施來(lái)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)準(zhǔn)入資格，以降低準(zhǔn)入門(mén)檻，便于更多的患者獲得參加臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)，情況也并無(wú)太大改善。更有甚者，部分患者并不愿意參與臨床試驗(yàn)，因?yàn)闀?huì)有50%的概率被分配到對(duì)照組[2]，而一旦進(jìn)入對(duì)照組的患者將意味著徹底喪失使用新藥的機(jī)會(huì)。

　　1.2 美國(guó)拓展性同情用藥制度的歷史沿革

　　人們普遍認(rèn)為，終末期患者獲得研究性藥品可能得到的收益通常要大過(guò)他們可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)，如：藥品副作用、加速死亡的可能性等。為了使這些有特殊需要的群體可以提前獲得研究性藥品，早在1987年，美國(guó)FDA就建立了較為正式的監(jiān)管途徑，允許重癥或晚期患者在臨床試驗(yàn)之外獲得研究性藥品[3]。2009年8月，美國(guó)FDA修訂了以往的法規(guī)，進(jìn)一步明確了拓展性同情用藥的流程，增加了“中等規(guī)模申請(qǐng)”(指人數(shù)為2～999的申請(qǐng))的途徑[4]。2016年6月，美國(guó)FDA正式出臺(tái)了3部有關(guān)拓展性同情用藥的指南，分別是《以治療為目的的試驗(yàn)用藥品同情使用相關(guān)問(wèn)題解答指南》(Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use：Questions and Answers Guidance for Industry)、《單個(gè)患者拓展使用申請(qǐng)》(Individual Patient Expanded Access Applications)和《有關(guān)試驗(yàn)用藥品收費(fèi)的相關(guān)問(wèn)題指南》(Charging for Investigational Drugs under an IND：Questions and Answers)。這3部法律文件進(jìn)一步規(guī)范了拓展性同情用藥的相關(guān)細(xì)節(jié)。2016年12月，美國(guó)通過(guò)了《21世紀(jì)治愈法案》(21st Century Cures Act)，修訂了美國(guó)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》(The Federal Food，Drug and Cosmetic Act)，新增第561A條“研究性藥品的拓展使用要求”條款。至此，美國(guó)基本建立起比較完善的拓展性同情用藥制度[5]。

　　1.3 藥品嘗試權(quán)萌芽

　　拓展性同情用藥制度被描述為終末期患者“最后的保護(hù)網(wǎng)”，然而由于過(guò)程繁瑣，這項(xiàng)制度一直被社會(huì)各界所詬病。由于研究性藥品的療效和副作用均未最終確定，該制度確立之初，美國(guó)FDA便一直在“使患者盡可能便利地獲得研究性藥品”和“使患者盡可能免于無(wú)法預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)”之間尋找平衡。根據(jù)美國(guó)FDA的規(guī)定，這一流程需要在美國(guó)FDA及機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(Institutional Review Board，IRB)的雙重許可及監(jiān)管下進(jìn)行，這使得這一過(guò)程耗時(shí)耗力[6]。為了簡(jiǎn)化申請(qǐng)流程，2015年2月，美國(guó)FDA發(fā)布了《關(guān)于簡(jiǎn)化拓展性同情用藥申請(qǐng)表格的指南(草案)》，新表格編號(hào)“3926”。與原表格“1571”相比，新表格簡(jiǎn)化了許多項(xiàng)目，僅要求申請(qǐng)單個(gè)患者拓展性同情用藥的患者提供個(gè)人信息。據(jù)美國(guó)FDA估計(jì)，一名醫(yī)師僅需花費(fèi)45分鐘便可完成新草案所涉及的信息填報(bào)。與此同時(shí)，美國(guó)FDA還改進(jìn)了拓展性同情用藥申請(qǐng)的官方網(wǎng)頁(yè)，對(duì)信息呈現(xiàn)的方式進(jìn)行了改進(jìn)[7]。在2017年，美國(guó)FDA又作出了新的規(guī)定：針對(duì)個(gè)人的申請(qǐng)，由機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)一人審查通過(guò)即可(之前需要通過(guò)小組全體審查)[8]。

　　盡管近年來(lái)美國(guó)FDA不斷調(diào)整政策以簡(jiǎn)化流程(尤其側(cè)重簡(jiǎn)化緊急申請(qǐng)流程)，然而對(duì)于大眾而言，這些似乎遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。人們希望可以更快、更便捷地得到研究性藥品，并將其視為公民的一項(xiàng)基本權(quán)利——“公民有用盡一切辦法挽救自我生命的權(quán)利”[9]。

　　電影《達(dá)拉斯買(mǎi)家俱樂(lè)部》風(fēng)靡美國(guó)后，這一問(wèn)題開(kāi)始成為社會(huì)輿論關(guān)注的焦點(diǎn)，許多有類(lèi)似經(jīng)歷的患者在網(wǎng)站上分享自己的故事。在這樣的社會(huì)輿論背景下，呼吁藥品嘗試權(quán)立法的運(yùn)動(dòng)開(kāi)始興起。藥品嘗試權(quán)基于一種固有的自由主義理念，在藥品嘗試權(quán)法案的背后，存在這樣一種哲學(xué)觀點(diǎn)：應(yīng)當(dāng)消除政府對(duì)于終末期個(gè)體選擇使用研究性藥品的監(jiān)管及約束[10]。

　　2 美國(guó)藥品嘗試權(quán)立法的歷史沿革

　　2.1 藥品嘗試權(quán)立法的發(fā)起者——戈德沃特研究所(Goldwater Institute)

　　戈德沃特研究所成立于1988年，是一個(gè)位于亞利桑那州的保守派和自由主義公共政策研究機(jī)構(gòu)，其將自己的使命描述為“捍衛(wèi)憲法所賦予的美國(guó)所有50個(gè)州的公民自由”[11]。2014年，戈德沃特研究所起草了一項(xiàng)立法提案，該法案將賦予公民一項(xiàng)權(quán)利——當(dāng)他們已經(jīng)用盡了現(xiàn)有的治療手段而無(wú)法獲得理想效果，同時(shí)也不符合參加臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)或者因?yàn)榉N種原因無(wú)法參加臨床試驗(yàn)時(shí)，他們有權(quán)利僅僅在醫(yī)師認(rèn)可的情況下使用研究性藥品。這些研究性藥品指的是已經(jīng)獲得了美國(guó)FDAⅠ期臨床試驗(yàn)的通過(guò)許可，正處于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)階段，但尚未獲得上市許可的藥品[12]。這項(xiàng)法案被稱(chēng)之為藥品嘗試權(quán)(“Right-to-try”)。戈德沃特研究所的國(guó)家政策顧問(wèn)Altman K認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)通過(guò)藥品嘗試權(quán)的立法，將醫(yī)療決定的控制權(quán)“歸還醫(yī)師”(“Back to a local level”)[12]。

　　戈德沃特研究所的國(guó)家政策顧問(wèn)認(rèn)為，雖然美國(guó)FDA通過(guò)立法的形式確立了拓展性同情用藥這一特殊用藥途徑，且每年批準(zhǔn)的拓展性同情用藥申請(qǐng)占總申請(qǐng)數(shù)的95%，但患者卻并不是那么“容易”得到研究性藥品。首先，負(fù)責(zé)拓展性同情用藥審查的部門(mén)人手不足，很多司法轄區(qū)甚至沒(méi)有審查部門(mén);其次，除了個(gè)別地區(qū)，醫(yī)療保險(xiǎn)通常不會(huì)負(fù)擔(dān)患者研究性藥品的費(fèi)用;而且，沒(méi)有任何法案可以要求制藥公司必須提供藥品，醫(yī)師也會(huì)因此增加很多的工作量及責(zé)任。支持者甚至聲稱(chēng)：美國(guó)FDA才是患者獲得拓展性同情用藥的最大阻力和障礙。因?yàn)楦鶕?jù)美國(guó)FDA的規(guī)定，這一申請(qǐng)流程耗時(shí)耗力且異常繁瑣，僅醫(yī)師向美國(guó)FDA提交申請(qǐng)這一流程，就要花費(fèi)醫(yī)師平均100個(gè)小時(shí)的時(shí)間。當(dāng)醫(yī)師向美國(guó)FDA提交申請(qǐng)后，藥品生產(chǎn)企業(yè)還要提供大量冗長(zhǎng)的文件。接下來(lái)，美國(guó)FDA要用1個(gè)月的時(shí)間來(lái)審查這些文件，決定是批準(zhǔn)還是拒絕。甚至，如果這1個(gè)月中出現(xiàn)了任何問(wèn)題，1個(gè)月的審查期將重新計(jì)算。除了美國(guó)FDA的審查外，機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)也需要獨(dú)立作出審查以確定患者是否可以使用這種藥品，審查時(shí)間大約也為1個(gè)月。然而，有很多患者的生存時(shí)間可能還不足1個(gè)月。在美國(guó)，每年僅有不到2 000名患者最終可以獲得“擴(kuò)展性同情用藥”的批準(zhǔn)，而在法國(guó)，據(jù)2014年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，有超過(guò)12 000名患者得到臨時(shí)授權(quán)治療(Authorisations for use)。

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