摘 要 昆蟲抗菌肽(antimicrobial peptide, AMPs)是一類昆蟲先天免疫系統中十分重要的效應因子，它分子量小、熱穩定，并且具有廣譜抗菌性，能夠抑制、殺死多種細菌、真菌。近幾年來，由于昆蟲抗菌肽具有抗腫瘤的活性且其不具有抗原性而受到研究者的廣泛關注。昆蟲種類多、分布廣，因此昆蟲抗菌肽具有很高的開發潛力和實際應用價值。但是，目前對于昆蟲抗菌肽抗腫瘤能力的研究尚不夠深入，對其作用機制還沒有一套準確并且系統的理論?，F在普遍認為昆蟲抗菌肽的抗腫瘤機制與其抗菌機制類似，可以分為破壞細胞膜機制以及非破壞細胞膜機制，并且同一種昆蟲抗菌肽可以通過多種方式來抑制甚至殺死腫瘤細胞，但是對正常真核細胞無明顯的毒副作用。相較于傳統化療藥物的無差別殺傷，昆蟲抗菌肽在腫瘤治療領域有著巨大潛力。本文簡要綜述了昆蟲抗菌肽對腫瘤細胞的抑制作用及其作用機制，并對其開發潛力和實際應用價值進行了展望，以期為今后的研究提供理論支持。

　　關鍵詞 昆蟲抗菌肽; 腫瘤細胞; 抑制作用

　　Abstract Insect antimicrobial peptides (AMPs) are very important effect factors in insect innate immune system They are characterized in low molecular weight, heat-stability and broad antimicrobial spectrum. They can inhibit and kill a variety of bacteria and fungi. In recent years, insect antimicrobial peptides have attracted much attention due to their antitumor activity while without antigenicity. The large species and wide distribution of insects makesthe insect antimicrobial peptides higher potential in practical application for anti-tumor therapy. However, the an-ti-tumor abilities of insect antimicrobial peptides have currently not yet been extensively studied and the accurate and systematic theory on its anti-tumor mechanism not yet fully established. Now it is generally believed that the antitumor mechanism of insect antimicrobial peptides is similar to its antimicrobial mechanism. which can be divided into disrupting cell membrane mechanism and non-destructive cell membrane mec hanism. The same kind or insect antimicrobial peptides can inhibit or even kill tumor cells in a variety of ways, but has no obvious toxic and side effects on normal eukaryotic cells. Insect antimicrobial peptides have great potential in the field of cancer therapy compared with the indiscriminate cell-killing of traditional chemotherapeutic drugs. In this paper, the inhibitory effects of insect antimicrobial peptides on tumor cells and its mechanism are briefly reviewed, and the prospects of their application potentials in anti-tumor therapy are forecasted, in order to provide theoretical support for future research.

　　Keywords Insect antimicrobial peptide, Tumor cells; Inhibition

　　抗菌肽是一類免疫效應因子，存在于生物的先天免疫系統之中，它在機體的體液免疫中發揮十分關鍵的作用，是構成低等動物機體快速、有效的免疫機制的重要物質。當病原菌侵入機體時，抗菌肽能夠直接作用于病原菌，抑制其增殖甚至能夠直接將其殺死。

　　前人從惜古比天蠶(Hyalophora cecropia)勇中分離得到了具有抗菌活性的天蠶素(Cecropins)，之后，真菌、細菌、兩棲類、昆蟲、植物和哺乳動物體內的抗菌肽也被科學家發現并分離出來，其中，昆蟲以及植物抗菌肽的發現給植物育種以及病蟲害防治領域提供了新的研究思路(李穎等，2005;孔政和趙德剛，2008)。

　　在抗微生物肽數據庫中，已經鑒定出來的抗菌肽已達3000多種，且還在不斷增加中，其中有200多種來自于昆蟲。相比于高等動物，昆蟲沒有特異性免疫系統，但昆蟲能夠通過快速分泌抗菌肽來抑制甚至殺死侵入的病原菌，昆蟲生物種群大，抗菌肽來源多，結構多樣，有很高的研究價值，目前科學家已經從家蠶、柞蠶、果蠅、麻蠅、黃粉蟲、蜜蜂等昆蟲體內分離得到了多種抗菌肽，展開了相關的研究并且取得了一定成果。腫瘤細胞有許多共同的特點，如能夠無限增殖、逃避細胞凋亡和逃避宿主免疫系統等。傳統的治療方法中，手術對于局部早期腫瘤可獲得相對較好的控制率。晚期腫瘤多采用手術、化放療、免疫治療等為主的綜合治療，但總體治療效果不佳。現階段臨床上使用的化療藥物如烷化劑、抗代謝藥、植物藥、激素等治療作用主要集中在大規模殺傷細胞而缺乏高特異性，因此常引起嚴重的副作用。除了毒副作用，腫瘤細胞對抗腫瘤藥物產生耐藥性是目前臨床治療面臨的困難(Bullar et all2 21)，得耐藥性的腫瘤細胞對抗腫瘤藥物誘導的細胞凋亡不敏感或具有藥物解毒機制。因此，許多惡性腫瘤如黑色素瘤對抗腫瘤藥物只展示輕微的敏感性。目前使用的生物制劑如單克隆抗體、免疫毒素或血管生成抑制劑等，主要作用于腫瘤細胞的特異性抗原或腫瘤細胞增殖信號傳導過程中的特定環節，相對正常組織而言具有一定的特異性，毒副作用相對較低。

　　近幾年來，由于昆蟲抗菌肽具有抗腫瘤的活性且不具有抗原性的特征而受到研究者的廣泛關注。本研究闡述昆蟲抗菌肽尤其是家蠶抗菌肽在抑制腫瘤細胞生長方面的研究進展，為今后深入研究昆蟲抗菌肽對腫瘤細胞的抑制作用提供理論依據。

　　1昆蟲抗菌肽的理化性質

　　抗菌肽是構成生物機體第一道防線的一類起到自我防御功能的小分子多肽，其大小在12-100個氨基酸。目前已經發現的昆蟲抗菌肽中，大部分帶正電荷，含有一個富含賴氨酸、精氨酸等陽離子的N端，C端則由非極性氨基酸丙氨酸、甘氨酸等構成(Tonk et al，2016)且C端大部分酰胺化。目前，研究者們已經從單細胞生物、植物、昆蟲、鳥類、哺乳動物中分離得到抗菌肽。昆蟲抗菌肽的分子質量小，且分子內無二硫鍵，具有強堿性、熱穩定性好、耐酸堿等特征。大量的研究表明，昆蟲抗菌肽具有抗細菌、真菌、病毒的活性，近幾年來其抗腫瘤和寄生蟲等能力也受到了廣泛的關注。

　　Cheng等(2006)對家蠶35個抗菌肽基因進行了較為系統的分析，根據序列相似性將其分為Cecropin Attacin.Moricin.Gloverin.Lebocin.Enbocin和Defensin 7個家族，已進行全基因組微陣列分析鑒定和表征。從家蠶抗菌肽的結構劃分，將其分為3個大類：第1類是組成性抗菌肽，富含甘氨酸或脯氨酸;第2類是線性抗菌肽，具有a-螺旋結構：第3類是環形抗菌肽，富含半胱氨酸。

　　2 昆蟲抗菌肽對腫瘤細胞的抑制作用研究進展及應用

　　目前已知的大部分化療藥物雖然能夠很好地殺死腫瘤細胞，但同時也能夠殺死正常細胞，引發較大的毒副作用。已有研究表明，昆蟲抗菌肽能夠特異性的對某些腫瘤細胞進行殺傷，但是不會殺傷機體的正常細胞。張衛民等(2003)研究證明，來自于中國柞蠶的 Cecropin對大鼠大腸癌細胞具有明顯的抑制作用，但是對于人正常胃上皮細胞毒性低，表明Cecropin能特異性地殺傷腫瘤細胞，對正常的真核細胞影響很小。Sang 等(2017)通過用抗菌肽 Cecropin A及其類似物對白血病細胞進行實驗，結果表明，抗菌肽Cecropin A及其類似物對白血病細胞有選擇性細胞毒性，通過共聚焦顯微鏡能夠觀察到抗菌肽Cecropin A在白血病細胞表面富集，并裂解白血病細胞，但對淋巴細胞無毒副作用，而5-氟脲曉啶(5-FU)、阿糖胞苷(Ara-C)等傳統化療藥物對正常細胞和腫瘤細胞無選擇性，在腫瘤治療方面的副作用大。許多科學家對天蠶素抗菌肽的抗腫瘤活性進行了大量的研究，研究表明，天蠶素(Cecropin)對多種癌細胞如白血病、膀胱癌、胃癌、肺癌、宮頸癌、乳房癌、卵巢癌、肝癌等均有較強的抑制作用，但是對正常的真核細胞沒有明顯毒副作用。有研究表明，家蠶抗菌肽Cecropin A與腫瘤臨床化療藥物5-氟尿嘧啶

　　(5-FU)和阿糖胞苷(Ara-C)聯合應用，可在白血病治療中起到協同作用。Sutmann等(2008)通過實驗證明，一定劑量的天蠶素A和天蠶素B可以有效抑制膀胱癌細胞的生存和繁殖，但是對于正常成纖維細胞不存在毒副作用。

　　夏麗潔等(2014)用家蠶抗菌肽Cecropin-XJ與化療藥物多柔比星(ADM)、順鉑(DDP)和環磷酰胺(CTX)聯用對人食管癌Eca109細胞進行研究，發現家蠶抗菌肽Cecropin-XJ與化療藥物聯用對食管癌Ecal09細胞的增殖有明顯的抑制作用，并且對食管癌Eca109細胞有明顯的誘導凋亡作用：通過建立荷瘤小鼠模型，證明了在老鼠體內Cecropin-XJ對人食管癌Eca109細胞有顯著抑殺作用且對小鼠臟器無毒害。昆蟲抗菌肽相較于傳統的化療藥物在抑制腫瘤細胞生長方面的優勢是顯而易見的。因此，基于昆蟲抗菌肽的抗腫瘤研究，能夠為今后腫瘤治療提供新的思路與方法。

　　昆蟲抗菌肽選擇性殺傷人腫瘤細胞的發現引起了研究者們的關注，他們通過大量的研究分析抗菌肽的抗腫瘤機制。已發現一些抗菌肽的細胞毒性主要作用于多種人腫瘤來源的細胞系，并且對正常的真核細胞無明顯副作用，從而最大限度地減少了體內非特異性的毒性。值得注意的是，抗菌肽在膜上形成環孔、去穩定化或誘導細胞凋亡的過程是獨立于細胞增殖的，這使得它既可以抑制腫瘤細胞的增殖，又可以根除處于休眠狀態、增殖緩慢或化療耐藥的腫瘤細胞的變異體。此外，一些抗菌肽在選擇性介導腫瘤細胞毒性殺傷作用的同時又能夠抑制腫瘤新生血管的形成，即同時具有特異性殺傷腫瘤與抗腫瘤血管生成的雙重活性。

　　3昆蟲抗菌肽的抗腫瘤機制作為一種小分子多肽，昆蟲抗菌肽有著非常復雜的作用機制，包括破壞細胞膜、抑制增殖、誘導凋亡等。根據其不同的作用方式可以將它歸納為兩大類。

　　第一類：破壞細胞膜機制。帶正電荷的抗菌肽能夠與入侵機體的病原菌細胞膜相互作用，與其膜表面的磷脂相結合。當抗菌肽的含量遠低于磷脂含量時，多肽與細胞膜平面處于平行狀態，隨后進入細胞膜親水脂質頭部基團和疏水脂肪鏈的界面。由于抗菌肽的富集作用，結合在病原菌細胞膜表面的抗菌肽增多，通過聚集以及重新定位在病原菌細胞膜上形成孔洞，隨著多肽的不斷富集，病原菌細胞膜上的孔洞越來越多，最終引發細胞膜破裂導致細胞死亡

　　(Lee et al，2 210)]Jamasb等{2016)研究表明，蜂毒肽通過環孔模型來實現對病原菌細胞膜的破壞。攜帶正電荷的蜂毒肽與攜帶負電荷的病原菌細胞膜相互作用，將其親水部分插入病原菌細胞膜中，蜂毒肽不斷富集成為四聚體，造成膜彎曲，最終形成環孔破壞細胞膜的完整性，導致細胞死亡?？咕腁ttacin是通過與病原菌細胞外膜蛋白相互作用，進而影響其活性來抑制革蘭氏陰性菌。Lee等(2015)研究表明，家蠶抗菌肽Cecropin通過與磷脂膜的相互作用，通過破壞細胞膜來殺滅真菌。

　　第二類：非破壞細胞膜機制。相關研究表明，某些抗菌肽能夠在不破壞細胞膜的情況下進入病原菌細胞內部，并作用于某些靶位點，通過與靶位點的相互作用抑制甚至殺死病原菌細胞：一些抗菌肽能夠抑制細菌細胞壁的合成，從而殺死細菌：一些抗菌肽可以抑制細胞呼吸、抑制細胞外膜蛋白的合成而最終殺死細菌：有些抗菌肽能夠與細菌生長所必需的靶分子特異性結合，通過抑制靶分子的生物功能來殺死細菌。有些抗菌肽能夠抑制病原菌一些酶的活性，從而抑制病原菌的活性，避免病原菌引起的機體損傷，也可以通過斷裂染色體的DNA、阻礙DNA的合成、干擾多種酶和蛋白的產生來更好地殺傷病原菌。

　　Chesnokova等(2004)研究表明，昆蟲抗菌肽L-pyrhocoricin在進入細胞后，與分子伴侶Dnak的非傳統結合位點結合，阻礙了Dnak介導的蛋白質折疊，干擾病原菌的正常代謝，最終殺死病原菌細胞。此外，家蠶抗菌肽天蠶素A通過影響大腸桿菌細胞內少數幾個基因的轉錄，從而實現對大腸桿菌的非致死性影響(Yu et al，2018)

　　3.1特異性破壞腫瘤細胞膜結構

　　與殺菌機制相比，昆蟲抗菌肽抑制和殺死腫瘤細胞的機制要復雜得多，但其作用機理基本是一致的。相對于正常細胞而言，腫瘤細胞的細胞骨架系統不完整并且修復能力弱，且其細胞膜表面呈現出較強的負電性。與此同時，由于昆蟲抗菌肽的N端攜帶大量的正電荷，因此能夠與攜帶大量負電荷的腫瘤細胞膜相結合，這也是腫瘤細胞對昆蟲抗菌肽較為敏感的一個原因。昆蟲抗菌肽通過在腫瘤細胞膜上形成孔洞，破壞細胞膜的完整性來殺死腫瘤細胞，我們稱之為破壞細胞膜機制。昆蟲抗菌肽在腫瘤細胞膜上形成大量小孔來破壞腫瘤細胞膜的完整性，最終造成胞內物質外流，來抑制甚至殺死腫瘤細胞，這與昆蟲抗菌肽抗菌的原理一致。Silva等(2018)研究表明，CecropinA與蜂毒肽的雜合肽能夠在細菌的細胞膜表面不斷富集，使膜表面形成洋蔥狀的多層皺縮結構，最后導致細胞膜被破壞細菌死亡。程環俠等

　　(2007)用家蠅幼蟲抗菌肽作用于人髓原白血病細胞株K-562，并通過掃描電鏡觀察K-562細胞膜表面的變化，在電鏡下能夠清晰地看到經過家蠅幼蟲抗菌肽處理的K-562細胞膜表面出現大小不一的孔洞，有的已經布滿了整個細胞，最終導致腫瘤細胞的死亡。

　　3.2抑制腫瘤細胞增殖

　　除了破壞細胞膜機制以外，抗菌肽還能夠通過其他途徑來抑制甚至殺死腫瘤細胞。某些種類的抗菌肽能夠在破壞腫瘤細胞膜的同時進入細胞內部，并作用于多個靶位點，來抑制甚至殺死腫瘤細胞。有一些抗菌肽能夠通過調節機體的免疫應答來增強機體免疫能力。Chernysh等(2002)從雙翅目昆蟲紅頭麗蠅血液中提取出兩種抗菌肽，并構建人慢性髓原白血病和人皮膚鱗癌老鼠荷瘤模型，研究抗菌肽在動物體內的抗腫瘤效果，結果表明兩種抗菌肽能夠刺激小鼠淋巴細胞產生更多免疫活性物質，通過免疫調節增強小鼠免疫能力，抑制腫瘤細胞的增殖。除了能夠參與免疫調節以外，抗菌肽可以穿過細胞膜進入細胞內部，作用于多個靶位點來破壞腫瘤細胞的內部結構，并且能夠誘導核染色體DNA的斷裂，以此來抑制腫瘤細胞DNA的合成，從而影響腫瘤細胞的增殖：此外，一些抗菌肽能夠通過影響腫瘤細胞的遷移，抑制腫瘤微血管的生成，抑制腫瘤細胞增殖。

　　Ourth(2011)從煙芽夜蛾的血淋巴中提取出豆蔻?；模Χ喾N人腫瘤細胞進行體外抑制試驗，發現其具有環狀結構的C端可能是通過抑制腫瘤細胞DNA合成與復制來限制腫瘤細胞的生長。wu等(2015)通過構建胃癌老鼠荷瘤模型，確定了家蠶抗菌肽CecropinXJ能夠在體外和體內抑制腫瘤細胞的增殖，并且通過抑制腫瘤血管的生成來降低腫瘤細胞的遷移和侵襲能力。

　　3.3誘導腫瘤細胞凋亡

　　有研究表明，某些昆蟲抗菌肽在抑制腫瘤細胞的過程中，可以穿過腫瘤細胞膜進入腫瘤細胞內部，作用于一些靶位點來誘導細胞凋亡，最后殺死腫瘤細胞。

　　細胞凋亡是細胞的程序性死亡，是機體用于清除體內受損細胞的一種重要方式，在生物生長發育和免疫過程中起到十分重要的作用。目前已知的真核細胞凋亡途徑主要有以下幾種：線粒體介導的凋亡途徑、死亡受體介導的凋亡途徑、B粒酶介導的凋亡途徑、內質網介導的凋亡途徑。

　　在線粒體上存在著與細胞凋亡相關的一些產物，如細胞色素C(Cytc)，線粒體凋亡因子等，當細胞受到內部凋亡因子刺激時，Becl-2蛋白家族中的抗凋亡部分被抑制，而Bcl-2家族中促凋亡成員Bax以及Bak被激活，結合到線粒體外膜上使其外膜通透性改變，細胞色素C和其他凋亡相關蛋白在此時進入細胞質，通過與銜接蛋白的結合來激活起始凋亡蛋白酶caspase，從而形成凋亡小體引起下游與細胞代謝相關的蛋白的降解，最終引起細胞凋亡。wu等(2015)研究證明，家蠶抗菌肽Cecropin XJ能夠抑制人胃癌細胞BGC823和AGS的增殖，在凋亡的早、晚期通過上調Bax并下調Bcl-2的表達水平，使細胞產生的活性氧增加，擾亂線粒體膜電位，釋放大量Cyte進入胞漿，最終依靠線粒體介導的細胞凋亡蛋白酶途徑將腫瘤細胞殺死。Xia等(2016)研究了家蠶抗菌肽CecropinXJ對肝癌細胞Huh-7的抑制作用，實驗證明Cecropin-XJ通過誘導肝癌細胞中的s細胞周期停滯和凋亡，以及線粒體膜電位的喪失來抑制肝癌細胞，CecropinXJ通過激活Caspase-3和poly聚合酶誘導肝癌細胞凋亡.Ceron等(2010)研究表明，家蠶天蠶素Cecropin A可誘導人早幼粒白血病細胞凋亡，其機制可能是由于Cecropin A促進細胞內活性氧增加，導致磷脂酰絲氨酸外翻以及DNA片段化，使細胞凋亡程序被激活，但此過程不引起Cas.pase的激活。

　　死亡受體途徑是一種外源性凋亡途徑，屬于腫瘤壞死因子受體超家族的跨膜蛋白受體，其存在于多種細胞的表面，它們能夠與相應的配體結合，如TNFR-1.Fas.DR3等，當受體與相應配體結合時激活Caspase凋亡蛋白，造成下游蛋白的降解，最終導致細胞凋亡。

　　同時，昆蟲抗菌肽也可以調節自然殺傷細胞(natural killer cell，N)性，激活補體途徑等免疫系統途徑發揮抗腫瘤作用(de la Fuente-nánez et al.，2017)。

　　細胞毒性淋巴細胞如自然殺傷細胞(NK)、淋巴因子激活殺傷細胞(lymphokine-activated killer cell，LAK)等，能夠向靶細胞傳遞具有水解功能的B粒酶，從而激活Caspase凋亡蛋白，啟動凋亡途徑。除了以上3種凋亡途徑外，昆蟲抗菌肽能誘導內質網介導的細胞凋亡途徑。當細胞內環境改變時，內質網對于Ca"的調控失效，激活內質網應激信號通路(ERS)，使胞質內Ca"濃度升高，從而激活鈣依賴蛋白酶作用于線粒體，激活線粒體介導的凋亡途徑，最終導致細胞的凋亡，同時內質網跨膜受體產生的信號傳導能夠調節Bcl-2蛋白家族，從而促進細胞的凋亡。不同的昆蟲抗菌肽通過以上一種或者多種方式來促進腫瘤細胞的凋亡，但其主要的作用方式還是集中在線粒體介導的細胞凋亡，其他3種細胞凋亡途徑報道的較少，主要同線粒體介導的細胞凋亡相互協調共同發揮作用。

　　4展望

　　昆蟲生物種群大，抗菌肽來源多，結構多樣，有很大的研究潛力，并且昆蟲抗菌肽作為一類小分子多肽，其結構簡單，人工合成難度小，便于在實驗室合成與研究。相較于傳統化療藥物，昆蟲抗菌肽對正常細胞的毒副作用小，而且不會產生耐藥性，有望成為一種新型的腫瘤治療藥物。

　　當前，昆蟲抗菌肽在抗腫瘤領域的研究還不成體系，存在著許多問題需要解決。由于昆蟲抗菌肽來源廣，種類多，如何篩選出對腫瘤細胞有抑制作用的昆蟲抗菌肽是一個難題。目前國內對于昆蟲抗菌肽在腫瘤治療方面的研究較少，已有的對昆蟲抗菌肽在抑制腫瘤細胞方面的研究主要還是集中在體外的腫瘤細胞實驗上，對于昆蟲抗菌肽在哺乳動物體內的抗腫瘤研究很少。昆蟲抗菌肽種類多，對于部分抗菌肽的作用機理并沒有進行系統且深入研究。因此，選擇一種或者幾種昆蟲的不同抗菌肽，從體外到哺乳動物體內，深入研究這幾種昆蟲抗菌肽對腫瘤細胞的抑制作用并系統地探究其作用機理，從其毒理性、藥理性方面入手探究其成為抗腫瘤藥物的可能性，是今后昆蟲抗菌肽的重要研究方向。同時，隨著我們對昆蟲抗菌肽結構和抗腫瘤機制的不斷深入研究，通過生物工程技術對昆蟲抗菌肽進行結構上的優化，增強它的抗腫瘤能力，對提高其實際應用價值有著重大的意義。

　　昆蟲抗菌肽成為腫瘤治療藥物還有很長的路要走。中國桑蠶資源豐富而且飼養技術成熟，家蠶作為一種模式生物和可批量化飼養對研究昆蟲抗菌肽的抗腫瘤能力具有得天獨厚的優勢。近幾年來，關于家蠶抗菌肽的研究越來越多，家蠶抗菌肽的種類、序列都已經被研究證實，其合成方法也比較成熟，家蠶抗菌肽的抗菌機制也在不斷的被完善，但是家蠶抗菌肽對腫瘤細胞的抑制作用卻鮮有報道。對家蠶抗菌肽抗菌機理的不斷深入研究，能夠給家蠶抗菌肽的抗腫瘤研究提供理論支持。結合家蠶抗菌肽現有的研究成果，今后能夠更好、更快地開展家蠶抗菌肽的抗腫瘤研究，并且家蠶作為模式生物能夠更好、更系統地研究家蠶抗菌肽的抗腫瘤機制。隨著科學技術的進步以及研究的深入，家蠶抗菌肽在批量生產中遇到的問題也會逐步被解決。

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