在當(dāng)前乳腺癌的發(fā)生率也在慢慢的提高，怎樣來預(yù)防乳腺癌的產(chǎn)生呢?產(chǎn)生乳腺癌的原因有哪些呢，我們又該怎樣來預(yù)防及杜絕它的產(chǎn)生呢?文章選自：《中國癌癥雜志》，《中國癌癥雜志》本著科教興國的戰(zhàn)略方針，以“服務(wù)讀者，成就作者”為宗旨，與時(shí)俱進(jìn)，致力以最快的速度報(bào)道我國腫瘤學(xué)具有創(chuàng)新性的科研成果，促進(jìn)學(xué)術(shù)交流。本刊將繼續(xù)努力，爭(zhēng)取早日走向世界，為我國腫瘤防治事業(yè)做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。

　　摘要：乳腺并不是維持人體生命活動(dòng)的重要器官，原位乳腺癌并不致命;但由于乳腺癌細(xì)胞喪失了正常細(xì)胞的特性，細(xì)胞之間連接松散，容易脫落。癌細(xì)胞一旦脫落，游離的癌細(xì)胞可以隨血液或淋巴液播散全身，形成轉(zhuǎn)移，危及生命。目前乳腺癌已成為威脅女性身心健康的常見腫瘤。

　　關(guān)鍵詞：乳腺癌,檢查措施,醫(yī)學(xué)檢查

　　乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性的健康。全世界每年約有一百萬婦女患有乳腺癌。在世界上我國雖屬女性乳腺癌的低發(fā)國，但近年來乳腺癌的發(fā)病率明顯增高，居女性惡性腫瘤中的第二位。乳腺癌易感基因( breastcancer susceptibility gene 1 ,BRCA1) 是20 世紀(jì)90 年刊發(fā)現(xiàn)的與家族遺傳性乳腺癌和卵巢癌密切相關(guān)的抑癌基因⑴。近年來，大量研究表明BRCA1基因結(jié)構(gòu)、功能的異常與約80%的遺傳性乳腺癌和部分散發(fā)性乳腺癌的發(fā)生有著密切的關(guān)系。該基因作為一種抑癌基因，不僅能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，還參與細(xì)胞周期調(diào)控、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、DNA損傷修復(fù)及凋亡等重要細(xì)胞活動(dòng)，在維持基因穩(wěn)定性中起重要作用〔2〕。因此，對(duì)BRCA1基因的研究已經(jīng)成為乳腺癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。

　　1 BRCA1基因的結(jié)構(gòu)及功能

　　1.1 BRCA1基因的定位及結(jié)構(gòu)

　　1990年Hall等對(duì)23個(gè)乳腺癌家族進(jìn)行基因連鎖分析，發(fā)現(xiàn)約40%的家族與D17S74連鎖，將這一與家族性乳腺癌有關(guān)的易感基因定位于17q21〔3〕。免費(fèi)論文。Narod等調(diào)查了5個(gè)大的遺傳性乳腺癌或卵巢癌家族，驗(yàn)證了Hall等的發(fā)現(xiàn)并提出該基因亦是遺傳性卵巢癌的易感基因〔4〕。1994年，Miki等成功的克隆了這個(gè)基因并將其命名為BRCA1。

　　BRCA1基因組DNA長(zhǎng)約100kb，編碼區(qū)5711bp，共有24個(gè)外顯子和22個(gè)內(nèi)含子。在這24個(gè)外顯子中，exon11不參與蛋白質(zhì)的編碼，exon4編碼Alu重復(fù)序列，該重復(fù)序列在部分轉(zhuǎn)錄物中不存在。因此，BRCAI基因共有22個(gè)編碼外顯子，編碼1863個(gè)氨基酸序列的蛋白質(zhì)。

　　BRCA1蛋白的氨基末端帶有一個(gè)環(huán)指結(jié)構(gòu)域，該環(huán)指結(jié)構(gòu)域能與ATF1、BRCA1相關(guān)的環(huán)狀蛋白(BRCA1-associated ring domainprotein,Bard1)、BAP1和E2F-1基因相互作用，從而使BRCA1產(chǎn)生同源二聚體或與Bard1產(chǎn)生異源二聚體;該蛋白質(zhì)的中段帶有一個(gè)核定位信號(hào)序列(nuclear localization signal，NLS)，能與核轉(zhuǎn)運(yùn)信號(hào)受體的α亞單位結(jié)合，發(fā)揮引導(dǎo)BRCA1蛋白進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)的作用，也是與多種基因蛋白如 c-myc、pRB、p53和DNA損傷修復(fù)蛋白R(shí)AD50或RAD51結(jié)合的位點(diǎn);其羧基端帶有兩個(gè)串聯(lián)重復(fù)的BRCT單元(BRCA1 carboxyl terminus motifs)〔5〕，該結(jié)構(gòu)域參與轉(zhuǎn)錄激活，與轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白(如CtlP、p300、p53、BRCA2及BACH1〔6〕、RNA聚合酶Ⅱ和RNA解旋酶等)相互作用，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。兩個(gè)BRCT交界處能夠形成一個(gè)疏水溝, 從而識(shí)別磷酸化的絲氨酸、蘇氨酸和苯丙氨酸等, 這一區(qū)域常在乳腺癌中發(fā)生突變〔7〕。

　　1.2 BRCA1蛋白的功能

　　BRCA1是一個(gè)受細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的核磷酸蛋白，正常情況下BRCA1蛋白可以與細(xì)胞周期蛋白依賴的蛋白激酶及細(xì)胞周期蛋白A、D結(jié)合，隨著細(xì)胞周期的時(shí)相變化而表現(xiàn)出磷酸化和去磷酸化兩種狀態(tài)的變換：從G1末期開始，BRCA1受到高度磷酸化，表達(dá)增加，到S期表達(dá)最高，M末期短暫的去磷酸化，因此，BRCA1對(duì)維持細(xì)胞周期的正常進(jìn)行起著一定的作用。免費(fèi)論文。當(dāng)DNA損傷時(shí)，BRCA1作為一種負(fù)調(diào)控因子，參與細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn) DNA 損傷后BRCA1蛋白受 MDC1(DNA損傷檢控點(diǎn)調(diào)節(jié)蛋白1)的調(diào)節(jié), 在損傷部位聚集和磷酸化,從而調(diào)控細(xì)胞周期S期和G2/M期檢控點(diǎn), 引起細(xì)胞周期停滯〔8〕。同時(shí)BRCA1還具有轉(zhuǎn)錄活化和轉(zhuǎn)錄抑制雙重作用，其N-端的鋅指結(jié)構(gòu)具有DNA結(jié)合功能，C-端的“酸性集團(tuán)”具有反向激活功能，在轉(zhuǎn)錄過程中具有重要的調(diào)控作用。由此可以看出，野生型BRCA1編碼的蛋白在細(xì)胞周期調(diào)控、DNA損傷修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡方面都發(fā)揮著重要的作用〔9〕。最近還發(fā)現(xiàn)BRCA1對(duì)乳腺上皮細(xì)胞有誘導(dǎo)分化的作用。但是當(dāng)BRCA1發(fā)生突變時(shí)，上述功能不但會(huì)喪失，同時(shí)突變的BRCA1還可能通過阻斷野生型BRCA1的正常生理功能而大大增加患腫瘤的可能性〔10〕。

　　2 BRCA1基因突變與乳腺癌

　　正常BRCA1基因編碼的蛋白質(zhì)對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)起抑制作用。若兩個(gè)BRCA1的等位基因由于遺傳或后天的原因均發(fā)生了導(dǎo)致其基因產(chǎn)物功能喪失或降低的突變，就完成了惡變。對(duì)家族性乳腺癌的調(diào)查結(jié)果表明，攜帶有惡變傾向基因的個(gè)體，他們的BRCA1等位基因均異常。

　　BRCA1是一個(gè)很大的基因，可發(fā)生多形式多位點(diǎn)的基因突變。到目前為止，已確定了600多種BRCA1的種系突變，這些突變沒有明顯的突變熱點(diǎn)，而是分布于BRCA1整個(gè)編碼區(qū)域〔11〕，大多數(shù)為缺失、插入或無義突變，導(dǎo)致出現(xiàn)終止密碼子，使蛋白質(zhì)翻譯來不及完成就被終止，生成截短蛋白(truncated proteins)。此外，還有錯(cuò)義突變(missensemutation)、內(nèi)含子或外顯子剪切位點(diǎn)突變(intron/exon splice-sitemutation)以及多態(tài)(polymorphism)現(xiàn)象等〔12〕。而遺傳性BRCA1突變?nèi)橄侔┡c其它非遺傳性乳腺癌相比較還有諸如CCD1的擴(kuò)增、HER2的擴(kuò)增等其它變化。世界各地的遺傳性乳腺癌均發(fā)現(xiàn)有大量的BRCA1突變。但是總的來說，歐美國家遺傳性乳腺癌BRCA1的突變率高于亞洲國家，而其中Ashkanasi猶太人又因?yàn)槠銪RCA1突變率明顯高于其他種族而備受關(guān)注〔13〕。