在現(xiàn)在有關(guān)藥劑學(xué)的新管理應(yīng)用措施有哪些呢?我們應(yīng)該怎樣來(lái)加強(qiáng)對(duì)藥劑學(xué)的應(yīng)用管理新模式呢?什么樣的建設(shè)應(yīng)用發(fā)展是現(xiàn)在所需要的呢?本文選自：《山西醫(yī)藥雜志》,《山西醫(yī)藥雜志》1992年9月被《中文核心期刊要目總覽》列為綜合性醫(yī)藥、衛(wèi)生類(lèi)核心期刊(第32位);1989年被評(píng)為山西省優(yōu)秀期刊;1990年獲優(yōu)秀期刊提名獎(jiǎng);1992、1993年被評(píng)為山西省一級(jí)期刊;1995-2002年連續(xù)被評(píng)為山西省一級(jí)期刊;1998年被共青力省委、山西省衛(wèi)生廳授予“青年文明號(hào)”稱(chēng)號(hào);1999年獲山西省第二屆書(shū)刊裝幀藝術(shù)作品三等獎(jiǎng)。2002年獲國(guó)家級(jí)“青年文明號(hào)”。

　　摘要：藥物制劑學(xué)，是一門(mén)研究藥物制劑劑型的基本理論、處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝、合理應(yīng)用以及藥物制劑劑型和藥物的吸收、分布、代謝及排泄關(guān)系的綜合技術(shù)科學(xué)。這一概念的內(nèi)涵實(shí)際上可以分成如下三個(gè)層次：第一，藥劑學(xué)所研究的對(duì)象是藥物制劑;第二，藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容是關(guān)于藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用等;第三，藥劑學(xué)是一門(mén)綜合性技術(shù)科學(xué)。

　　關(guān)鍵詞：藥劑學(xué),藥學(xué)應(yīng)用,藥劑師論文

　　垂體生長(zhǎng)激素(GH)瘤的治療

　　垂體GH瘤的治療應(yīng)該著重于處理腫瘤組織及生長(zhǎng)激素高分泌狀態(tài),控制疾病發(fā)展,減少多系統(tǒng)的并發(fā)癥,降低病死率,同時(shí)保護(hù)正常垂體的功能。生長(zhǎng)抑素受體配體生長(zhǎng)抑素受體配體(somatostatinreceptorligand,SRLs)即生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物,是肢端肥大癥患者首選的治療藥物。藥物包括奧曲肽(octreotide)和蘭瑞肽(lanreotide),以及這些藥物的短效或長(zhǎng)效衍生物。兩者均與生長(zhǎng)抑素受體亞型2(SSTR2)有高親和力。可以控制60%患者的GH水平,使30%~50%患者的腫瘤縮小,特別是作為初始治療時(shí)[10]。醋酸奧曲肽(Sandostatin公司)是一種人工合成的八肽化合物,可以深部皮下注射或靜脈注射。經(jīng)典的首次使用劑量為100~250μg、tid至1500μg、qd。Sandostatin公司的LARDepot是一種長(zhǎng)效奧曲肽化合物,為奧曲肽亮脯瑞林固化成小顆粒狀肌內(nèi)注射,可每4周1次。初始劑量為每個(gè)月20mg,可根據(jù)臨床表現(xiàn)及生化反應(yīng)調(diào)整劑量至每個(gè)月40mg。somatulinSR含蘭瑞肽(30mg或60mg)及一種可生物降解的聚合微質(zhì)子,可起到緩釋作用,每7~14天肌內(nèi)注射1次。

　　SomatulinAutogel是蘭瑞肽在體內(nèi)的一種存儲(chǔ)方式,以類(lèi)似水分子的方式被釋放。研究顯示對(duì)2003-2009年的68例手術(shù)后的肢端肥大癥患者隨機(jī)給予奧曲肽和蘭瑞肽的長(zhǎng)效制劑治療18個(gè)月,以口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)后GH<1μg?L-1、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平和年齡、病程相匹配正常化為生物學(xué)治愈,結(jié)果顯示治療后兩組GH、IGF-1的水平顯著下降,12個(gè)月的腫瘤明顯縮小,兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,達(dá)到生物學(xué)治愈的比例兩組間亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(63.9%對(duì)78.1%,P=0.454),結(jié)果提示奧曲肽和蘭瑞肽在手術(shù)后未治愈的肢端肥大癥患者的療效相似[11]。新的多受體的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物帕瑞肽(pasireotide),與SSTR1-3、SSTR5有較高的親和力,而GH瘤高表達(dá)SSTR2、SSTR5,奧曲肽僅對(duì)SSTR2有高親和力,因此帕瑞肽可能是更為有效的治療藥物。帕瑞肽的一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、隨機(jī)的2期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成,60例肢端肥大癥患者先接受奧曲肽100mg,tid,28d,然后分別隨機(jī)給予帕瑞肽200mg、400mg、600mg,bid,28d,以血GH2.5μg?L-1為生化改變有意義,結(jié)果顯示4周奧曲肽治療后9%的患者有生化改變,4周帕瑞肽治療后19%的患者GH下降,3個(gè)月后增加至27%下降,33%的患者腫瘤體積縮小20%,且耐受性良好[12]。多數(shù)研究評(píng)價(jià)生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療肢端肥大癥的療效是以禁食后隨機(jī)血清GH<2.5μg?L-1,或標(biāo)準(zhǔn)化后的年齡及性別匹配的血漿IGF-1水平為標(biāo)準(zhǔn)的。

　　醋酸奧曲肽微球sandostatinLAR抑制患者體內(nèi)GH及IGF-1水平的程度分別為65%和63%。然而,蘭瑞肽緩釋劑型somatulinSR(每7~14天30mg)抑制患者體內(nèi)GH及IGF-1水平的程度分別為55%和54%。76%的患者使用somatulinSR(每21~28天60mg)治療后,GH下降<2.5μg?L-1。蘭瑞肽注射凝膠SomatulinAutogel(每21~28天120mg)并沒(méi)有優(yōu)于其他蘭瑞肽化合物的治療效果。如果以禁食后平均基礎(chǔ)血清GH<1μg?L-1作為緩解的截止值,使用sandostatinLAR的患者中33%病情被控制,而用somatulinSR的患者25%病情被控制。長(zhǎng)期持續(xù)性治療可更好地控制生化指標(biāo),如血漿IGF-1可逐年減少。即使首次治療的患者治療前的GH及IGF-1水平,比手術(shù)或放療后的患者再次藥物治療前的GH及IGF-1水平要高,仍有約65%的患者被予以SRLs治療后,血清GH≤2.5μg?L-1或IGF-1正常。這類(lèi)研究同時(shí)表明SRLs治療可使腫瘤縮小。在腫瘤縮小的患者當(dāng)中,70%使用的是sandostatinLAR,26%使用的是somatulinSR(30mg),39%是用somatulinSR(60mg)。在使用SRLs初期藥物治療的患者中,79%的腫瘤縮小顯然與sandostatinLAR有關(guān),50%與somatulinSR(60mg),25%與somatulinSR(30mg)有關(guān)。

　　sandostatinLAR與somatulinSR可以減輕左心室肥大,改善舒張功能障礙,改善睡眠呼吸暫停,調(diào)節(jié)脂類(lèi)代謝。同時(shí)還有研究表明,上述兩種藥物能夠改善頭痛、多汗、感覺(jué)異常、疲乏、骨關(guān)節(jié)痛、腕管綜合征及減輕軟組織肥厚等[13]。sandostatinLAR的不良反應(yīng)較多,而somatulinSR和somatulinAutogel則較為緩和。常見(jiàn)不良反應(yīng)有胃腸道癥狀,如腹部不適、胃腸脹氣、腹瀉或便秘、惡心嘔吐,膽管異常,包括膽結(jié)石、小結(jié)石、結(jié)石沉積、泥沙樣結(jié)石及膽管擴(kuò)張等。≥50%的患者有以上癥狀,尤其在治療的前2年,但此后不會(huì)加重局部注射部位的刺激及疼痛常常較輕微,且與使用的劑量多少有關(guān)。皮下注射醋酸奧曲肽的患者,無(wú)癥狀的竇性心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率達(dá)25%,傳導(dǎo)異常達(dá)10%。使用SRLs的患者還可出現(xiàn)糖代謝異常,其機(jī)制可能是由于激活胰島β細(xì)胞的SSTR2及SSTR5,從而抑制胰島素分泌,調(diào)節(jié)拮抗激素的分泌,如胰高血糖素。奧曲肽抑制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收,且可能改變胃腸道內(nèi)其他藥物的吸收。生長(zhǎng)抑素可以減少細(xì)胞色素P450酶,因此,通過(guò)細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)酶代謝的藥物(如奎尼丁、特非那定、華法林)療效可能會(huì)減低,應(yīng)慎用。SRLs類(lèi)藥物應(yīng)避免與延長(zhǎng)QT間期的藥物聯(lián)用,如西沙必利。

　　有時(shí),血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高時(shí)需要停用藥物。使用培維索孟>1年的患者中,9%出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶高于正常高值的>3倍(特異性慢性活動(dòng)性肝炎)。有糖尿病的患者更易出現(xiàn)一過(guò)性肝酶升高[16]。建議定期復(fù)查肝功能,尤其是治療之前、治療的前6個(gè)月里每月查1次,之后每6個(gè)月查1次。對(duì)SRLs抵抗的患者應(yīng)考慮使用培維索孟,也可與奧曲肽聯(lián)合使用。有研究表明聯(lián)合治療不僅可以改善生活質(zhì)量,還可使部分患者腫瘤縮小>20%。這種方案可以改善血清IGF-1水平,同時(shí)可以改善葡萄糖代謝。因?yàn)橹委熎陂g血清GH水平是升高的,因此隨訪的唯一指標(biāo)即為血清IGF-1。治療過(guò)度可以引起GHR抵抗及GH相對(duì)缺乏,臨床表現(xiàn)與成人GH缺乏癥類(lèi)似。故治療時(shí)培維索孟的使用劑量應(yīng)謹(jǐn)慎,這樣可進(jìn)一步避免IGF-1缺乏。多巴胺類(lèi)似物溴隱亭及卡麥角林是治療肢端肥大癥的輔助用藥,療效次于生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物。在使用大劑量溴隱亭(每天≥20mg)治療肢端肥大癥時(shí),血清GH<5μg?L-1的患者<15%。有報(bào)道表明溴隱亭可以減輕軟組織腫脹、多汗、疲乏和頭痛等癥狀。卡麥角林可將血清GH抑制到<2μg?L-1,同時(shí)約有30%的患者IGF-1正常。有報(bào)道2例肢端肥大癥患者的治療經(jīng)驗(yàn):1例32歲女性,予卡麥角林每周3.5mg治療,GH≤2mg?L-1,IGF-1正常,42個(gè)月后由于性欲減退而停藥,但在之后的2.5年GH、IGF-1仍保持正常;另1例53歲男性,予卡麥角林每周3.5mg治療后,GH、IGF-1正常,76個(gè)月后由于劇烈胃痛而停藥,但在之后的5.5年GH、IGF-1仍保持正常,提示卡麥角林治療肢端肥大癥有效,即使停藥亦可能維持長(zhǎng)期緩解[17]。卡麥角林的不良反應(yīng)有胃腸道不適、短暫的惡心嘔吐、鼻部充血、頭暈、頭痛、體位性低血壓和情緒障礙等。聯(lián)合治療對(duì)于單用培維索孟效果不佳的患者,加用卡麥角林可以改善療效,減少大劑量培維索孟帶來(lái)的過(guò)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和可能的不良反應(yīng)。一項(xiàng)觀察性、回顧性、橫斷面研究顯示,14例對(duì)生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物部分抵抗而單用培維索孟效果不佳的肢端肥大癥患者加用卡麥角林,平均隨訪(18.3±10.4)個(gè)月,28%的患者IGF-1恢復(fù)正常,36%的患者IGF-1水平下降,低基線IGF-1、女性、低體重、高PRL水平的患者多聯(lián)合治療的效果更好[18]。英國(guó)的一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、前瞻性臨床試驗(yàn)納入24例患者,先給予18周卡麥角林每天0.5mg,血IFG-1水平無(wú)顯著下降,加用每天10mg培維索孟12周后,IGF-1水平顯著下降,68%的患者恢復(fù)正常,撤除卡麥角林單用培維索孟12周后,僅26%的患者維持正常,結(jié)果顯示聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療[19]。

　　垂體ACTH瘤的治療

　　最常用的藥物酮康唑和美替拉酮。它可以通過(guò)抑制類(lèi)固醇合成酶迅速起效,但是常會(huì)發(fā)生脫逸現(xiàn)象,與ACTH過(guò)度分泌有關(guān)。因此其長(zhǎng)期應(yīng)用受到限制,美替拉酮可致雄激素和鹽皮質(zhì)激素增高,而酮康唑有胃腸道不良反應(yīng),包括肝功能障礙,但是很少引起嚴(yán)重的肝炎和急性肝功能衰竭。單獨(dú)長(zhǎng)期使用這些藥物并不總是有效的,主要是用于手術(shù)準(zhǔn)備,或是手術(shù)或放射治療后的輔助治療。這些藥物同樣適用于不愿意或是不適合手術(shù)治療的患者。依托咪酯抑制皮質(zhì)醇釋放起效慢,但是作用持久,且不發(fā)生脫逸現(xiàn)象,它可以逆轉(zhuǎn)過(guò)高皮質(zhì)醇所致的急性癥狀如精神錯(cuò)亂。然而,其有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),并可引起藥物類(lèi)腎上腺切除現(xiàn)象。因此僅在病情嚴(yán)重或是惡性腫瘤時(shí)才使用。神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物在過(guò)去的幾十年中,這類(lèi)藥物已經(jīng)被證實(shí)具有潛在的抑制庫(kù)欣病垂體瘤體的ACTH分泌。然而,這些藥物在庫(kù)欣病中的療效有限。Pivonello等[20]研究通過(guò)免疫組織化學(xué)和逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)證實(shí)80%患者的ACTH腺瘤表達(dá)D2受體。體外研究也顯示高表達(dá)D2受體的腺瘤無(wú)論對(duì)溴隱亭還是卡麥角林均反應(yīng)良好,可抑制43%~60%的ACTH的釋放。賽庚啶(cyproheptadine)和丙戊酸鈉(sodiumvalproate)分別作用于5-HT和γ-氨基丁酸受體,對(duì)于抑制ACTH和皮質(zhì)醇的分泌有一定效果。

　　生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽僅僅在少數(shù)案例中的短期使用有效。盡管在短期治療中溴隱亭約對(duì)1/3的庫(kù)欣病患者有效,但是長(zhǎng)期的治療效果不佳。最近幾年報(bào)道顯示,一些病例中使用卡麥角林可以使病情緩解,每周1~3mg短期治療可以減少60%的皮質(zhì)醇分泌,使得40%的庫(kù)欣病患者皮質(zhì)醇分泌正常。有數(shù)據(jù)表明有>1/3的患者在使用卡麥角林(每周1~7mg)治療24個(gè)月后,癥狀被控制。亦有研究表明卡麥角林可以抑制Nelson綜合征患者的ACTH分泌。盡管這個(gè)結(jié)論需要在更大規(guī)模的人群中得以證實(shí),但卡麥角林被認(rèn)為是治療庫(kù)欣病很有希望的藥物。鑒于卡麥角林與蘭瑞肽聯(lián)合應(yīng)用在異位庫(kù)欣綜合征中是有效的,尤其是對(duì)于單獨(dú)使用卡麥角林無(wú)效時(shí),結(jié)合多巴胺激動(dòng)藥和生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物的有效性數(shù)據(jù)推測(cè)其聯(lián)合應(yīng)用可能是一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。有資料表明一種新型生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物帕瑞肽(也稱(chēng)為SOM230)是第一個(gè)在3期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)庫(kù)欣病有臨床療效的以垂體為靶器官的藥物,可以減少ACTH腫瘤細(xì)胞ACTH的分泌。垂體的ACTH細(xì)胞表面同時(shí)也表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體,包括SSTR2、SSTR3、SSTR5,其中最豐富的是SSTR5,而帕瑞肽對(duì)各型受體尤其是SSTR5有高親和力,因此推測(cè)帕瑞肽可能對(duì)庫(kù)欣病有效,而奧曲肽、蘭瑞肽主要結(jié)合SSTR2,可能療效不佳。

　　帕瑞肽的2期多中心、開(kāi)放、無(wú)對(duì)照的研究共納入69例庫(kù)欣病患者,給予600μg皮下注射,bid,連續(xù)15d后,在進(jìn)行有效性分析的29例患者中,76%患者的尿游離皮質(zhì)醇(UFC)水平下降,17%患者的UFC恢復(fù)正常,平均UFC較基線下降44.5%,血皮質(zhì)醇和ACTH水平在治療后也有下降[21]。在此基礎(chǔ)上,進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、多中心的3期臨床試驗(yàn),結(jié)果在第14屆歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)會(huì)議上報(bào)道。對(duì)162例患者給予帕瑞肽600μg(82例)或900μg(80例)皮下注射,bid。治療6個(gè)月時(shí),26%患者的UFC降至正常,同時(shí)患者的癥狀改善,包括血壓、總膽固醇和體質(zhì)指數(shù)(BMI)降低,大多數(shù)患者(91/103)的UFC降低。主要的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng),包括腹瀉、乏力、腹痛、膽結(jié)石,比較基線與治療后的胰島素、胰高血糖素水平,發(fā)現(xiàn)帕瑞肽抑制胰島素的分泌,對(duì)胰高血糖素影響不大,這可能解釋39%的患者出現(xiàn)高血糖,18%出現(xiàn)糖尿病[22]。另外帕瑞肽還顯著降低GH和IGF-1的水平,是否會(huì)導(dǎo)致GH的缺乏還需進(jìn)一步觀察。

　　如果能通過(guò)批準(zhǔn),帕瑞肽將成為第一個(gè)治療庫(kù)欣病的新類(lèi)別藥物。另一個(gè)黃體激素受體拮抗藥米非司酮(mifepristone)是第一個(gè)也是目前唯一的糖皮質(zhì)激素受體拮抗藥。有關(guān)米非司酮治療庫(kù)欣病的薈萃分析顯示,在治療1個(gè)月后,患者的臨床癥狀緩解,包括血壓下降和糖代謝改善,但是由于糖皮質(zhì)激素受體阻斷,使血ACTH和皮質(zhì)醇水平上升,導(dǎo)致低鉀血癥,同時(shí)使腎上腺功能不足難以診斷和治療。目前有待于大型前瞻性隊(duì)列研究的進(jìn)行,同時(shí)判斷長(zhǎng)期療效。