【摘要】由于survivin表達于幾乎所有人類常見惡性腫瘤組織以及survivin抑制細胞凋亡的功能活性在腫瘤發生發展中的關鍵作用。Survivin已經成為備受關注的抗腫瘤治療的靶點。(1)靶向survivin的抗腫瘤治療能促進腫瘤細胞的凋亡并抑制其增殖，正常組織不受影響而免于受損。

　　【關鍵詞】survivin,凋亡抑制基因,腫瘤

　　在人類細胞中,細胞凋亡受兩類蛋白家族調控:B細胞白血病/淋巴瘤2家族(B-cell leukemia/lymphoma2，Bcl-2)和凋亡抑制蛋白家族(inhibitor of apoptosis proteins，IAP)[1]。Survivin于1997年由耶魯大學的Altieri[2]發現，是IAP家族的一個獨特成員，它與多種亞細胞構件相結合,其表達也受多種信號途徑調控。Kren等[3]研究表明survivin在正常組織中不表達，而在多種惡性腫瘤中呈陽性表達，且與腫瘤病理分級與預后有明顯的關系。

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　　1 Survivin概述

　　1.1 Survivin基因的結構 人類survivin基因位于染色體17q25，全長1417kb。Survivin基因能選擇性產生3個轉錄本，除了由3個內含子、4個外顯子所組成的野生型之外，Mahotka等[4]還檢測到兩種survivin的異構體:插入選擇性外顯子2的survivin-2B以及剪切外顯子3的survivin-ΔEx3，后者抗凋亡活性強于前者。另外，Conway等[5]在人和鼠組織中發現了3個survivin異構體:survivin-140，survivin-121和survivin-40，前二者具有抑制細胞凋亡的作用。這三種異構體在胚胎組織均表達，而在胸腺和睪丸組織內只有survivin-140的高水平表達，survivin-121見于所有分化成熟組織，而survivin-40在分化成熟組織內未見表達。

　　1.2 Survivin蛋白的結構與亞細胞分布 人類survivin蛋白由142個氨基酸組成，分子量是16.5ku，是哺乳動物IAP家族中最小的成員。Survivin含有一個桿狀病毒IAP重復序列(baculovius IAP repeat，BIR)以及一個位于碳末端的α螺旋結構，未發現環指結構或者其他結構域[2]。X射線晶體照射表明，survivin能組成穩定的同源二聚體，這一結構或許普遍存在于其他IAP蛋白中[6]。在有絲分裂過程中，survivin分布于多種元件，如中心體、中期微管、后期紡錘體等[7]。在體外已經證實了survivin能與多聚微管蛋白直接結合，survivin的C末端可能參與定位。Survivin的亞細胞池定位于中期染色體的著絲粒[8]。

　　1.3 Survivin的功能

　　1.3.1 Survivin調控細胞有絲分裂 實驗證明:survivin分布于有絲分裂元件，survivin表達缺失的胚胎嚴重喪失有絲分裂能力[9]，研究認為，survivin在有絲分裂過程中與其他染色體信使蛋白NCENP、Aurora-2B激酶等相互作用，調節微管組織中心和卵裂溝的形成、染色體分離和胞質分裂。此外,survivin是caspase-3和caspase-7的直接抑制因子，使caspase-3不能有效地水解微管結構蛋白，因而維持了紡錘體的完整性，確保胚胎細胞有絲分裂正常進行[10]。

　　1.3.2 Survivin抑制細胞凋亡 目前已經有學者用實驗證明[11]:survivin能抑制外源的和內源的細胞凋亡途徑;并且有文獻報道[12]：survivin轉基因鼠表現出對凋亡的抗性;survivin反義核酸、顯性負性突變體或核酶能誘導自發凋亡[13]。研究認為,survivin是細胞凋亡與細胞周期檢查點之間的界面分子。Survivin主要通過直接抑制凋亡終末效應器caspase-3和caspase-7的活性阻斷各種刺激誘導的細胞凋亡過程;以及與周期蛋白激酶cdk4、p34cdc2相互作用阻斷凋亡信號轉導通路這兩條途徑來抑制細胞凋亡。

　　2 Survivin在常見腫瘤組織中的表達及意義

　　2.1 消化系統腫瘤 食管癌survivin mRNA比周圍正常組織明顯增高，PN4期腫瘤的表達明顯高于PN3期，術前進行化療的進展期食管癌病人中，有效的survivin表達明顯低于無效者。Survivin低表達的病人生存率明顯高于高表達的病人是一個顯著的預后因素。在胃癌細胞株的細胞核中，細胞質中均有survivin的表達，82%胃癌組織細胞核中有表達，核中survivin陽性表達多見于年輕和血管未受癌細胞侵犯的病例，且預后較好，survivin對胃腸惡性腫瘤凋亡抑制的程度是預后不良的標志之一[14]，可作為獨立的預后因素。可見survivin在多數胃癌組織中有表達。但只有核中的表達對阻礙腫瘤的發展起重要作用[15]。在所有的肝癌細胞株中均有survivin mRNA表達。Survivin表達與肝內轉移、門靜脈浸潤等腫瘤的惡性生物學行為有關。Survivin對凋亡的抑制可能是其參與腫瘤發生的關鍵因素。在肝癌表達與細胞增殖有關，但與凋亡無關。其促進細胞增殖在HCC發生發展中起重要作用[16]。正常結腸黏膜survivin的表達多限于結腸隱窩的基底部。在增生性息肉中survivin高表達。與正常黏膜在基底部表達為主的方式不同，增生性息肉、腺瘤性息肉和腺癌的表達位于腺腔的表面。大腸癌survivin的表達陽性率為53.2%,其表達與P53無關。Survivin不是結腸腺癌的特殊標志，survivin單獨或協同Bcl-2抑制細胞凋亡，是結腸癌的一個重要預后參數。

　　2.2 泌尿生殖系統 腎癌細胞對化療耐藥，研究顯示survivin在所有主要組織類型的腎癌細胞株中均有表達。在原發性膀胱癌病人尿中均檢測到有survivin的表達，已治療并膀胱鏡檢查陰性的膀胱癌病人尿survivin陽性率為8.6%，尿路非腫瘤性疾病中，陽性率為1.3%。原發性膀胱癌分級越低其尿survivin的表達越低。尿中survivin的測定有高度的敏感性及特異性，這與腫瘤的臨床分期及惡性程度無關。這種檢測方法可以作為新發生的膀胱癌或復發性膀胱癌的簡單無創的診斷方法[17]。

　　2.3 乳腺癌 乳腺癌病人survivin的總表達率為83.33%，而在周圍正常組織中無表達;其表達與P53基因突變無關，但與Bcl-2的表達有關。Survivin與Bcl-2共同抑制凋亡，是乳腺癌預后差的重要指標。凋亡指數低的病人預后比較差，凋亡指數也可以作為一個獨立的預后因素。Survivin在乳腺癌組織中異常表達，其表達與年齡、絕經狀況、腫瘤大小、臨床分期等無顯著關系[18]。

　　2.4 皮膚癌 轉移性黑色素瘤中表達survivin，黑色素瘤細胞多數很低，Gossman[19]用高親和力抗體發現在基底細胞癌中survivin表達為81%，在鱗狀細胞癌survivin的表達率為92%，而對survivin mRNA表達研究發現:survivin在基底細胞癌中無表達，在鱗癌中表達明顯。Survivin表達失調將會影響表皮內環境的穩定并導致黑色素瘤及其非黑色素瘤皮膚癌形成。

　　2.5&nbs

　　p; 成神經細胞瘤 Cllett[20]在分析72例成神經細胞瘤survivin的表達時顯示陽性為34例。Survivin在組織形態及分級表達呈負相關。

　　2.6 肺癌 83例小細胞肺癌(NSCLC)用RT-PCR方法分析發現85%腫瘤標本有表達，表達陰性的12例病人生存率高于陽性71例的生存率。表達與病人的年齡、性別、吸煙、組織學類型、腫瘤分化、大小、縱隔淋巴結轉移無明顯關系。可見survivin在大多數NSCLC中有表達，可作為判斷預后的指標[21]。

　　3 Survivin 在腫瘤治療中的作用及展望

　　由于survivin和EPR-1位于染色體的同一基因族，且2個基因編碼序列廣泛互補，故通過2個天然反義轉錄物的相互作用可以調節細胞凋亡，研究表明，EPR-1的誘導表達引起內源性survivin表達下調，轉化細胞生長抑制和細胞凋亡增加。針對survivin的靶向治療，與其他促凋亡治療相結合，可以最大限度地發揮抗腫瘤效應，還可彌補某些治療措施的不足。自從survivin被發現以來，研究表明survivin在細胞分裂的過程中具有調控凋亡的作用，這個途徑有助于細胞的增殖并已引起廣泛關注，但是還有許多重要的問題需要闡明，如果能夠證實單獨靶向survivin可以導致凋亡，那么它將是癌癥治療的一個新的途徑。