摘要：前體藥物生物等效性試驗的問題，⑴ 測定前藥是首選：生物等效性是評價試驗制劑和參比制劑在藥物吸收速度和程度上的異同，而測定母體藥物是評價生物等效性的首選方法。因此對于前體藥物，雖然具有藥理活性的是代謝產(chǎn)物，但假如前體藥物從制劑中釋放并被完整吸收，同時其在體循環(huán)中的測定方法是可靠的，那么，最好的方法仍應(yīng)當(dāng)是以原型藥(即前藥)來評價兩藥的生物等效性。⑵ 同時測定前藥和代謝物：一般很少考慮同時測定原型藥和代謝物的水平用于評價生物等效性，但在有些情況下，如藥物本身是無活性的前體藥物，它在體內(nèi)能快速轉(zhuǎn)化成有活性的代謝物，而療效和毒性主要與此代謝物有關(guān)。那么，代謝物的測定在生物等效性決策中也有重要參考價值，增加代謝物的生物等效性特征參數(shù)可以降低消費者替換使用藥物的風(fēng)險。⑶測定代謝產(chǎn)物的考慮：有些情況下，一些藥物本身是無活性的前體藥物，由于某種原因，如前藥在生物基質(zhì)中不穩(wěn)定、快速代謝或分析方法學(xué)上有困難，無法測定生物樣品中原形藥物時;或者藥物活性代謝物與藥物療效和安全性密切相關(guān)時，一般認(rèn)為可采用測定生物樣品中相應(yīng)活性代謝物濃度的方法，進行生物等效性試驗。

　　關(guān)鍵詞：藥物代謝,生物等效,醫(yī)學(xué)管理

　　例如：頭孢呋辛酯是頭孢呋辛的口服前體藥物，服用后，迅速被胃腸道粘膜細胞中非特異性酯酶水解為活性成分頭孢呋辛而發(fā)揮藥理作用。服用后被快速代謝，體內(nèi)很難測到前藥原型，所以等效性試驗中，只能測定血液中的代謝物頭孢呋辛作為替代檢測指標(biāo)。類似的情況還有頭孢泊肟酯、頭孢妥侖匹酯、頭孢特侖新戊酯、鹽酸頭孢他美酯等。

　　因此，在生物等效性研究中：⑴ 如果代謝物影響藥物的安全性和有效性，則需要檢測母體藥物和代謝物，但生物等效性評價時以母體藥物濃度作為主要判斷指標(biāo)。 ⑵如果代謝物的活性不清楚，一般只測定母體藥物 ⑶ 母體藥物體液濃度很低,代謝物為體內(nèi)的主要存在形式時，一般測定代謝物 ⑷ 對于前體藥物，如果母體藥物可以測定時，一般測定母體藥物;如果母體藥物濃度非常低，檢測非常困難，則測定代謝物。

　　新藥的臨床藥代動力學(xué)研究旨在闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律。對藥物上述處置過程的研究，是全面認(rèn)識人體與藥物間相互作用不可或缺的重要組成部分，也是臨床制定合理用藥方案的依據(jù)。生物等效性是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為終點指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進行的比較研究。藥物的代謝物是指藥物進入機體后，部分藥物經(jīng)過體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化，經(jīng)過I相(氧化、還原、水解)和II相(結(jié)合)代謝途徑，產(chǎn)生的化合物。本文對藥物代謝物在藥代動力學(xué)及生物等效性評價中需要考慮的一些問題進行綜述。

　　SFDA指出，根據(jù)非臨床藥代動力學(xué)研究結(jié)果，如果藥物主要以代謝方式消除，其代謝物可能具有明顯的藥理活性或毒性作用，或作為酶抑制劑而使藥物的作用時間延長或作用增強，或通過競爭血漿和組織的結(jié)合部位而影響藥物的處置過程，則代謝物的藥代動力學(xué)特征可能影響藥物的療效和毒性。對于具有上述特性的藥物，在進行母體藥物單次給藥、多次給藥的藥代動力學(xué)研究時，應(yīng)考慮同時進行代謝物的藥代動力學(xué)研究。

　　FDA指出，一般情況下，對于僅在人體中出現(xiàn)的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝物水平遠高于任何經(jīng)過測試的動物種屬時，應(yīng)考慮進行安全性評估。在人體中的代謝產(chǎn)物，如果其水平高于穩(wěn)態(tài)時母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%，則可引起安全性擔(dān)憂。

　　因此，在藥代動力學(xué)研究中：⑴如果代謝物影響藥物的安全性和有效性，則需要檢測母體藥物和代謝物。⑵如果代謝物的活性不清楚，則如果代謝物水平高于穩(wěn)態(tài)時母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%時，則需要檢測母體藥物和代謝物;如果代謝物水平低于于穩(wěn)態(tài)時母體藥物系統(tǒng)暴露量的10%時，一般只測定母體藥物。⑶母體藥物體液濃度很低,代謝物為體內(nèi)的主要存在形式時，如果母體藥物可測到，應(yīng)測定母體藥物和代謝物。⑷ 對于前體藥物，如果能測到母體藥物濃度，則應(yīng)測定母體藥物和代謝物濃度;如果母體藥物濃度非常低，檢測非常困難，則測定代謝物。

　　SFDA指出，某些藥物在體內(nèi)迅速代謝無法測定生物樣品中原形藥物，也可采用測定生物樣品中主要代謝物濃度的方法，進行生物利用度和生物等效性試驗。FDA指出，對于生物等效性研究，一般建議只測量從該制劑中釋放的原型藥物，而不測量代謝產(chǎn)物。

　　這一建議的依據(jù)是原型藥物的濃度時間曲線對制劑表現(xiàn)的變化比代謝產(chǎn)物更加敏感，代謝產(chǎn)物更多地是反映了代謝產(chǎn)物的形成、分布和消除。下列情況屬于例外，⑴原型藥物濃度太低，不能在足夠長的時間內(nèi)對血液、血漿或血清中的原型藥物進行可靠測定時，最好是測定代謝產(chǎn)物。⑵代謝產(chǎn)物可能在腸壁或經(jīng)進入體循環(huán)之前的其他代謝形成。如果代謝產(chǎn)物對安全性和/或療效有一定的貢獻，建議代謝產(chǎn)物和原型藥物都要測定。如果代謝產(chǎn)物的相對活性低，對安全性和/或療效沒有什么意義，那么不一定需要測定代謝產(chǎn)物。

　　EMEA指出，可用代謝物數(shù)據(jù)來評價生物等效的情況僅限于以下情況：⑴ 生物基質(zhì)中活性物質(zhì)濃度太低以至于無法準(zhǔn)確檢測，并導(dǎo)致顯著變異時。此時，申辦者應(yīng)提供令人信服的證據(jù)說明母體化合物的檢測不可靠，才能使用代謝物數(shù)據(jù)。⑵ 當(dāng)代謝物活性是體內(nèi)活性物質(zhì)總活性的主要部分并且其藥代動力學(xué)特征是非線性時。此時，先要評價代謝物的作用，如果代謝物活性是體內(nèi)活性物質(zhì)總活性的主要部分并且其藥代動力學(xué)特征是非線性的，就有必要同時檢測母體化合物和活性代謝物的血藥濃度并且對他們單獨評價。