摘 要 穿心蓮內(nèi)酯具有抗菌、抗炎、抗病毒、保肝、降血糖、抗腫瘤、抗老年癡呆等活性，但水溶性差、生物利用度低限制了其藥理作用的發(fā)揮。本文概要介紹穿心蓮內(nèi)酯的理化性質(zhì)，包括溶解度、油水分配系數(shù)和體內(nèi)外穩(wěn)定性等，以及其制劑的研究進(jìn)展，為相關(guān)領(lǐng)域研究人員提供參考。

　　關(guān)鍵詞 穿心蓮內(nèi)酯 理化性質(zhì) 制劑

　　穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide)是爵床科植物穿心蓮的主要活性成分之一，具有清熱解毒、消炎止痛之功效，臨床上主要用于治療細(xì)菌性和病毒性上呼吸道感染、痢疾等。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，穿心蓮內(nèi)酯除具有抗炎作用[1]外，還具有降血糖[2]、抗老年癡呆[3]、抗菌[4]、保肝[5]、抗腫瘤[6-7]、抗病毒[8]等活性。但是，穿心蓮內(nèi)酯的水溶性差、生物利用度低，臨床應(yīng)用受到相當(dāng)?shù)南拗啤１疚母乓榻B穿心蓮內(nèi)酯的理化性質(zhì)及其制劑的研究進(jìn)展，為相關(guān)領(lǐng)域研究人員提供參考。

　　1 穿心蓮內(nèi)酯的理化性質(zhì)

　　1.1 溶解度

　　藥物的體內(nèi)吸收受其溶解度的影響較大，而影響溶解度的關(guān)鍵因素主要包括溫度、溶劑極性和藥物本身的性質(zhì)等。龍凱花等[9]和陳伶俐等[10]分別考察了穿心蓮內(nèi)酯在不同溶劑中的溶解度。穿心蓮內(nèi)酯為脂溶性藥物，在水相中的溶解度非常低。此外，陳伶俐等[10]還測定了穿心蓮內(nèi)酯在不同pH緩沖液中的溶解度，發(fā)現(xiàn)其在pH 1.0 ～ 7.6緩沖液中的溶解度無顯著差異，且均較低，約為47 μg/ml。穿心蓮內(nèi)酯的溶解度受溫度影響明顯，隨溫度升高而增高，45 ℃時的溶解度約為22 ℃時的2倍。彭偉文等[11]的研究顯示，無論是在有機(jī)相還是在水相中，穿心蓮內(nèi)酯在4 ～ 128 μmol/L摩爾濃度范圍內(nèi)均可溶解。

　　穿心蓮內(nèi)酯的水溶性差，致使其體內(nèi)生物利用度低，臨床應(yīng)用受到相當(dāng)?shù)南拗啤Ｒ虼耍绾翁岣叽┬纳弮?nèi)酯的溶解度成為相關(guān)研究的熱點。從藥劑學(xué)角度看，提高藥物溶解度的方法很多，如加用增溶劑、助溶劑或潛溶劑，減小藥物粒徑，制成鹽等。β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基醚-β-環(huán)糊精均對穿心蓮內(nèi)酯有增溶作用[12-15]。此外，為了改善穿心蓮內(nèi)酯的水溶性，也可對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，但此可能會影響穿心蓮內(nèi)酯原有的藥理活性。例如，亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯就是利用亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉與穿心蓮內(nèi)酯結(jié)構(gòu)中由△12和γ-內(nèi)酯環(huán)中的羰基形成的共軛雙鍵發(fā)生親核加成反應(yīng)后生成的有很好水溶性的鹽類藥物，其為蓮必治注射液的活性成分，主要用于治療細(xì)菌性的痢疾、肺炎和急性扁桃體炎等，功效與穿心蓮內(nèi)酯基本相當(dāng)[16]。

　　1.2 油水分配系數(shù)

　　油水分配系數(shù)是指化合物在正辛醇(油相)和水中分配系數(shù)的比值。一般認(rèn)為，油水分配系數(shù)的對數(shù)值較小的化合物的體內(nèi)吸收較差，其值>1的化合物的體內(nèi)吸收較好[17]。因此，測定穿心蓮內(nèi)酯的油水分配系數(shù)有助于預(yù)測其在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等藥代動力學(xué)性質(zhì)[18]。穿心蓮內(nèi)酯的油水分配系數(shù)為35.64±0.30，油水分配系數(shù)的對數(shù)值為1.55±0.004，說明該藥物的脂溶性較高，具有較好的生物膜滲透性[9]。

　　1.3 穩(wěn)定性

　　原料藥或制劑的穩(wěn)定性是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力;穩(wěn)定性研究則是指用來觀察原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素(如溫度、濕度、光照度等)影響下隨時間變化的規(guī)律的系列試驗，其數(shù)據(jù)可為藥物制劑的處方、生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和有效期或復(fù)檢期的確定提供支持性信息。

　　1.3.1 加速穩(wěn)定性研究

　　加速穩(wěn)定性研究旨在通過加快藥物的化學(xué)或物理變化來考察藥物的穩(wěn)定性，為藥物制劑的處方、包裝、運輸和貯存條件的確定提供必要的信息。Lomlim等[19]考察了晶體和粉末狀穿心蓮內(nèi)酯在45、60和70 ℃下的穩(wěn)定性，并研究了其降解規(guī)律。結(jié)果顯示，穿心蓮內(nèi)酯晶體在70 ℃、相對濕度75%環(huán)境中放置3個月的穩(wěn)定性良好，而穿心蓮內(nèi)酯無定形粉末在相同條件下卻會快速發(fā)生降解，降解過程符合二級動力學(xué)特征，最主要的降解產(chǎn)物為14-脫氧-11， 12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯。Plubrukarn等[20]的研究也得到了相似的結(jié)果。他們考察了穿心蓮藥材粉末中穿心蓮內(nèi)酯在45、60和70 ℃下的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)其降解過程符合二級動力學(xué)特征，且根據(jù)阿累尼烏斯公式推算出穿心蓮內(nèi)酯在25 ℃下的降解速率為6.58×10-6/d。研究還發(fā)現(xiàn)，溶液中穿心蓮內(nèi)酯降解為脫水穿心蓮內(nèi)酯的速率隨受熱溫度升高和時間延長而明顯加快，100 ℃下的半衰期為9.61 d。胡向青等[21]對固態(tài)和溶液中的穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)行了系統(tǒng)的加速穩(wěn)定性研究，發(fā)現(xiàn)固態(tài)穿心蓮內(nèi)酯在任何加速條件下均穩(wěn)定，而溶液中的穿心蓮內(nèi)酯除在強(qiáng)氧化和pH 3 ～ 5條件下較為穩(wěn)定外，其他條件下均不穩(wěn)定。其他研究亦表明，穿心蓮內(nèi)酯在pH 3 ～ 5環(huán)境中的穩(wěn)定性良好[22]，但在強(qiáng)堿性(pH>10)條件下會立即發(fā)生降解[11]。上述研究結(jié)果均提示，在含穿心蓮內(nèi)酯制劑生產(chǎn)過程中應(yīng)縮短高溫處理時間。

　　1.3.2 在有機(jī)溶劑中的穩(wěn)定性研究

　　研究穿心蓮內(nèi)酯在不同溶劑中的穩(wěn)定性，能為篩選合適的提取工藝、優(yōu)化制劑生產(chǎn)工藝和建立藥品分析方法提供依據(jù)。于波濤等[22]于70 ℃下比較了穿心蓮內(nèi)酯在甲醇、乙醇和氯仿中5 h內(nèi)的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)其在氯仿中較為穩(wěn)定，而在質(zhì)子性溶劑中的穩(wěn)定性較差。邵艷華等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯類成分在乙醇和85%乙醇中穩(wěn)定，在甲醇中不穩(wěn)定，在甲醇-水中降解明顯，提示在其分析過程中應(yīng)慎重選擇溶劑，且含穿心蓮內(nèi)酯類成分溶液不宜長時間放置。

　　1.3.3 在生物樣品中的穩(wěn)定性研究

　　研究穿心蓮內(nèi)酯在生物樣品中的穩(wěn)定性，能為動物實驗的設(shè)計、樣品處理和結(jié)果分析提供參考。于波濤等[22]研究了穿心蓮內(nèi)酯在小鼠血漿、肝勻漿、肺勻漿和小牛血清中30 min內(nèi)的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性自高到低依次為在小牛血清中>在小鼠肺勻漿中>在小鼠血漿中>在小鼠肝勻漿中。小鼠肝勻漿中的藥物代謝酶表達(dá)水平較高，穿心蓮內(nèi)酯在其中的穩(wěn)定性差可能與此有關(guān)。Ye等[24]采用在體腸灌流方法研究了穿心蓮內(nèi)酯在十二指腸、空腸、回腸和盲腸內(nèi)的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯在不同腸段灌流液中1 h內(nèi)的轉(zhuǎn)化率排序為在十二指腸中(70%)>在空腸中(30%)>在結(jié)腸或回腸中(均為10%)，提示十二指腸內(nèi)的消化酶和微生物易使藥物降解。Yang等[25]采用相同方法進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果也顯示穿心蓮內(nèi)酯在十二指腸中的穩(wěn)定性最差，2 h時內(nèi)降解86.4%，在空腸中降解15.9%，在結(jié)腸中降解9.8%，在回腸中無降解。研究者還將十二指腸灌流液加熱至沸并維持30 min以使消化酶失活，然后再考察穿心蓮內(nèi)酯在其中的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，十二指腸灌流液中的消化酶等并不參與穿心蓮內(nèi)酯的降解過程，其不穩(wěn)定的原因尚不清楚。穿心蓮內(nèi)酯在十二指腸大幅降解是導(dǎo)致其生物利用度差的可能原因。

　　2 穿心蓮內(nèi)酯制劑的研究進(jìn)展

　　目前，穿心蓮內(nèi)酯的臨床應(yīng)用僅限于抗炎和殺菌，抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤以及抗心肌缺血、抗動脈粥樣硬化等作用的應(yīng)用尚停留在研究階段，主要原因在于其生物利用度極低，僅為0.98%[25]。導(dǎo)致穿心蓮內(nèi)酯生物利用度低的原因有3點：溶解度差;體內(nèi)穩(wěn)定性差;P-糖蛋白外排。因此，要提高穿心蓮內(nèi)酯的臨床應(yīng)用范圍，首先應(yīng)提高其生物利用度。很多藥學(xué)研究者借助藥劑學(xué)手段，采用多種多樣的制劑技術(shù)，以期提高穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度、擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍，現(xiàn)已取得一些進(jìn)展。

　　2.1 包合物

　　包合物是指一種分子(客分子)被全部或部分包合于另一種分子(主分子)的空穴內(nèi)而形成的特殊絡(luò)合物。王瑜真等[26]分別采用pH調(diào)節(jié)法、水包合法和手工研磨法制備穿心蓮內(nèi)酯β-環(huán)糊精包合物，并以其中穿心蓮內(nèi)酯含量、包合率和掩蓋氣味的程度為評價指標(biāo)，篩選出包合物制備的最佳方法為pH調(diào)節(jié)法。實驗顯示，采用pH調(diào)節(jié)法制備的包合物在水中的溶解度是穿心蓮內(nèi)酯的5.7倍。除β-環(huán)糊精外，羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基醚-β-環(huán)糊精也可用于制備穿心蓮內(nèi)酯包合物，以達(dá)到增溶目的[12-15]。郭秋實[27]設(shè)計、制備了穿心蓮內(nèi)酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物，改善其水溶性，然后再以聚乙二醇2000修飾的脂質(zhì)體包載此包合物，既解決了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和載藥量問題，又具有脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)的靶向性和長效特性，提高了穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度。Zhang等[28]制備了吸入用穿心蓮內(nèi)酯β-環(huán)糊精包合物，用于治療金黃色葡萄球菌引起的肺炎。該包合物的粒徑為2.03 μm，適合肺部給藥，可通過抑制腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6等炎性細(xì)胞因子的分泌、阻斷核因子κB信號通路而產(chǎn)生抗炎和抑菌作用。

　　2.2 固體分散體

　　固體分散體是指藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散物，可根據(jù)需要將其進(jìn)一步制成片劑、膠囊劑或脂質(zhì)體等。

　　早在20世紀(jì)80年代，國內(nèi)研究者就曾采用固體分散法來提高穿心蓮內(nèi)酯片的溶出速率[29]。他們以聚乙二醇6000為載體制備固體分散體，然后以微晶纖維素為填充劑，采用粉末直接壓片法制備穿心蓮內(nèi)酯片，后者在溶出速率、溶解度和粒度等方面均優(yōu)于原穿心蓮內(nèi)酯片。秦凌浩等[30]采用熔融法制備穿心蓮內(nèi)酯的泊洛沙姆188固體分散體，并考察了其體外溶出特性和藥物在載體中的存在形態(tài)。結(jié)果顯示，穿心蓮內(nèi)酯以微晶形態(tài)高度分散于載體材料中;所制備的固體分散體能有效提高穿心蓮內(nèi)酯的溶出速率，15 min內(nèi)的藥物累積釋放量是穿心蓮內(nèi)酯的3.6倍。陳鳳珍等[31]比較了以泊洛沙姆188、羥丙甲纖維素和聚乙二醇6000這3種載體所制備的穿心蓮內(nèi)酯固體分散體的體外溶出情況，發(fā)現(xiàn)泊洛沙姆188固體分散體的體外溶出度最高。

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